Alzheimer: Wie zerstört Tau Gehirnzellen?
Wissenschaftler haben einen bisher unbekannten Mechanismus gefunden, bei dem das Protein Tau, das an der Alzheimer-Krankheit beteiligt ist, Gehirnzellen schädigt, indem es ihre interne Kommunikation stört.
Die Entdeckung wirft ein neues Licht auf die Ursprünge dieser häufigsten Ursache von Demenz, deren Kennzeichen der Aufbau von verwickelten Tau-Proteinfilamenten im Gehirn ist.
Der Befund könnte auch zu neuen Therapien für Alzheimer und andere Krankheiten führen, die das Gehirngewebe nach und nach zerstören Neuron.
Wissenschaftler des Massachusetts General Hospital (MGH) in Charlestown und der Johns Hopkins School of Medicine in Baltimore, MD, leiteten die Studie, in der untersucht wurde, wie Tau-Protein zur Schädigung von Gehirnzellen beitragen kann.
Die Alzheimer-Krankheit verschwindet nicht und verschlimmert sich mit der Zeit. Es ist die sechsthäufigste Todesursache bei Erwachsenen in den USA, wo schätzungsweise 5,7 Millionen Menschen an der Krankheit leiden.
Genaue Ursachen für Alzheimer sind noch unbekannt
Was genau Alzheimer und andere Formen von Demenz verursacht, ist der Wissenschaft immer noch ein Rätsel. Es gibt Hinweise darauf, dass eine Kombination aus Umwelt, Genen und Lebensstil beteiligt ist, wobei verschiedene Faktoren bei verschiedenen Menschen einen unterschiedlichen Einfluss haben.
Die meisten Fälle von Alzheimer zeigen erst Symptome, wenn die Menschen über 60 Jahre alt sind. Das Risiko, an der Krankheit zu erkranken, steigt danach mit zunehmendem Alter rapide an.
Gehirnstudien an Menschen mit dieser Krankheit - zusammen mit postmortalen Analysen des Gehirngewebes - haben viel darüber gezeigt, wie Alzheimer das Gehirn verändert und schädigt.
"Altersbedingte Veränderungen" umfassen: Entzündung; Schrumpfung in einigen Hirnregionen; Erzeugung instabiler, kurzlebiger Moleküle, die als freie Radikale bekannt sind; und Störung der zellulären Energieerzeugung.
Das Gehirn einer Person mit Alzheimer-Krankheit weist auch zwei Unterscheidungsmerkmale auf: Plaques von Amyloidprotein, die sich zwischen Zellen bilden, und Verwicklungen von Tau-Protein, die sich innerhalb von Zellen bilden. Die jüngste Studie betrifft letztere.
Änderungen am Tau-Verhalten
Gehirnzellen oder Neuronen haben interne Strukturen, die als Mikrotubuli bekannt sind und die Zelle und ihre Funktion unterstützen. Sie sind hochaktive Zellkomponenten, die dazu beitragen, Substanzen vom Körper der Zelle zu den Teilen zu transportieren, die sie mit anderen Zellen verbinden.
In gesunden Gehirnzellen „bindet und stabilisiert“ Tau-Protein normalerweise die Mikrotubuli. Tau verhält sich jedoch bei der Alzheimer-Krankheit anders.
Änderungen in der Gehirnchemie führen dazu, dass sich Tau-Proteinmoleküle von den Mikrotubuli lösen und stattdessen aneinander haften.
Schließlich bilden die abgelösten Tau-Moleküle lange Filamente oder neurofibrilläre Verwicklungen, die die Kommunikationsfähigkeit der Gehirnzellen mit anderen Zellen stören.
Die neue Studie führt die Möglichkeit ein, dass Tau bei der Alzheimer-Krankheit einen weiteren Mechanismus stört, der die Kommunikation zwischen dem Zellkern der Gehirnzelle und ihrem Körper beinhaltet.
Kommunikation mit dem Zellkern
Der Zellkern kommuniziert mit dem Rest der Zelle über Strukturen, sogenannte Kernporen, die mehr als 400 verschiedene Proteine umfassen und die Bewegung von Molekülen steuern.
Studien zu den Ursachen von Amyotropher Lateralsklerose, frontotemporaler und anderer Arten von Demenz haben gezeigt, dass Fehler in diesen Kernporen irgendwie beteiligt sind.
Die kürzlich durchgeführte Studie zeigt, dass tierische und menschliche Zellen mit Alzheimer-Krankheit fehlerhafte Kernporen aufweisen und dass der Fehler mit der Tau-Akkumulation in der Gehirnzelle zusammenhängt.
"Unter Krankheitsbedingungen", erklärt Bradley T. Hyman, Co-Senior-Studienautor, der Direktor der Alzheimer-Abteilung bei MGH, "scheint Tau mit der Kernpore zu interagieren und ihre Eigenschaften zu verändern."
Er und seine Kollegen entdeckten, dass das Vorhandensein von Tau die geordnete Struktur von Kernporen stört, die das Hauptstrukturprotein Nup98 enthalten. In Alzheimer-Zellen gab es weniger dieser Poren und diejenigen, die dort waren, neigten dazu, aneinander zu haften.
"Mislocalized" Nup98
Sie beobachteten auch eine weitere merkwürdige Veränderung, an der Nup98 in den Gehirnzellen der Alzheimer-Krankheit beteiligt war. In Zellen mit aggregiertem Tau wurde das Nup98 "falsch lokalisiert", anstatt in der Kernpore zu bleiben.
Sie zeigten, dass dieses Merkmal im Gehirngewebe von Menschen, die an extremeren Formen der Alzheimer-Krankheit gestorben waren, übertrieben war.
Als sie schließlich lebenden Kulturen von Nagetierhirnzellen menschliches Tau hinzufügten, stellten die Forscher fest, dass es eine Fehllokalisierung von Nup98 im Zellkörper verursachte und den Transport von Molekülen in den Kern störte.
Dies war ein Beweis für eine „funktionelle Verbindung“ zwischen dem Vorhandensein von Tau-Protein und der Schädigung des Kerntransportmechanismus.
Die Autoren stellen jedoch fest, dass nicht klar ist, ob die in der Studie aufgedeckte Nup98-Tau-Wechselwirkung nur aufgrund einer Krankheit auftritt oder ob es sich um einen normalen Mechanismus handelt, der sich unter Krankheitsbedingungen extrem verhält.
Sie schließen daraus:
"Zusammengenommen bieten unsere Daten einen unkonventionellen Mechanismus für die Tau-induzierte Neurodegeneration."
