Leukämie: Beeinflussen Gene, wie Menschen auf die Therapie ansprechen?

Akute myeloische Leukämie oder Krebs, der das Knochenmark betrifft, schreitet schnell voran. Ihre Ursachen sind noch nicht gut verstanden. Eine häufige Behandlung für diese Art von Leukämie ist die Chemotherapie, aber einige Menschen sprechen besser darauf an als andere. Eine neue Studie erklärt, warum das so ist.

Wie beeinflusst das Erbgut einer Person ihre Reaktion auf die Behandlung einer akuten myeloischen Leukämie?

Laut einer aktuellen Studie, deren Ergebnisse nun in der Zeitschrift erscheinen JCI Insight - Der Chemotherapie-Ansatz für akute myeloische Leukämie (AML) hat eine Ansprechrate von 40–70 Prozent.

"Mehr als die Hälfte der Patienten erleidet jedoch innerhalb von 3 Jahren einen Rückfall."

Was führt dazu, dass manche Menschen besser auf die Behandlung ansprechen und wer nach der Therapie weniger wahrscheinlich einen Rückfall erleidet?

Der erste Studienautor Dr. Irum Khan und seine Kollegen von der Universität von Illinois in Chicago (UIC) berichten, dass etwa ein Drittel der mit AML diagnostizierten Personen eine spezifische Variante eines Gens namens NPM1 haben, und diese Personen reagieren besser zur Behandlung.

In ihrer Studie zeigen die Forscher, wie die NPM1-Mutation Menschen mit AML zugute kommt, und sie diskutieren, wie ihre Ergebnisse zu einer besseren und effizienteren Therapie dieser Erkrankung führen können.

Eine wichtige genetische Mutation

Wie die Forscher erklären, wurde der Zusammenhang zwischen der NPM1-Genmutation und den verbesserten Antwortraten erstmals von UIC-Forscher Andrei Gartel und Kollegen in früheren Studien entdeckt.

NPM1 codiert das gleichnamige Protein, das wiederum die Aktivität eines anderen als FOXM1 bekannten Proteins reguliert und dessen Position beeinflusst. Normalerweise hält das NPM1-Protein FOXM1 in den Zellkernen.

In Krebszellen ermöglicht dies FOXM1, bestimmte Onkogene oder Gene zu aktivieren, die im aktiven Zustand eine Rolle beim Krebswachstum spielen. Menschen mit stark erhöhten FOXM1-Spiegeln sehen nach der Behandlung häufig schlechtere Ergebnisse.

Bei Personen mit der spezifischen Mutation im NPM1-Gen wird FOXM1 jedoch aus dem Zellkern - wo es die Genaktivität beeinflussen kann - in das Citoplasma "gedrückt", wodurch sichergestellt wird, dass dieses Protein "isoliert" ist und nicht mit ihm interagieren kann Onkogene.

Dies bedeutet, dass Menschen mit der NPM1-Genmutation besser auf eine Chemotherapie ansprechen und langfristig bessere Ergebnisse erzielen.

Aufgrund dieser Ergebnisse stellten die UIC-Forscher die Hypothese auf, dass sie möglicherweise das Ansprechen dieser Personen auf eine Chemotherapie verbessern könnten, wenn sie FOXM1 bei Menschen mit AML, die nicht über die vorteilhafte NPM1-Genvariante verfügen, gezielt und blockieren könnten.

Wie ein Protein die Prognose beeinflusst

In der neuen Studie beschlossen Khan, Gartel und Kollegen, die Mechanismen des NPM1- und FOXM1-Proteins bei AML genauer zu untersuchen. Zunächst sammelten und analysierten sie Proben von Knochenmarkszellen von 77 Personen, bei denen dieser Zustand diagnostiziert wurde.

Die Analyse der Forscher bestätigte, dass das Vorhandensein von FOXM1 in Zellkernen mit einem schlechteren Ansprechen auf eine Chemotherapie verbunden war.

„Als wir dann die medizinischen Unterlagen der Patienten durchgesehen haben, haben wir festgestellt, dass diejenigen mit FOXM1 im Zellkern ihrer Krebszellen schlechtere Behandlungsergebnisse, höhere Raten an Chemotherapieresistenz und niedrigere Überlebensraten hatten als Patienten ohne FOXM1 im Zellkern . ”

Dr. Irum Khan

Sie testeten diese Ergebnisse auch in einem Mausmodell für Leukämie, bei dem Nagetiere so konstruiert waren, dass sie mehr FOXM1 produzieren, was die Entwicklung dieser Krankheit stimulieren würde.

Als diese Mäuse mit Cytarabin behandelt wurden, einem Chemotherapeutikum, das häufig in der AML-Therapie eingesetzt wird, stellten die Forscher fest, dass diese Tiere im Vergleich zu einer Kontrollgruppe von Nagetieren mit Leukämie, aber mit normalen FOXM1-Spiegeln weniger gut auf die Behandlung ansprachen.

"Unsere Ergebnisse legen nahe, dass eine Überexpression von FOXM1 direkt eine Chemoresistenz [Resistenz gegen Chemotherapie] induziert, die mit unserer Analyse der FOXM1-Spiegel der Patienten und ihrer Behandlungsergebnisse übereinstimmt", sagt Khan.

Die Suche nach einer besseren Therapie

Schließlich verwendete das Forscherteam In-vitro-Experimente an AML-Zellen, um die Wirksamkeit eines neuen Arzneimittels - Ixazomib, das derzeit zur Behandlung des multiplen Myeloms, einer Art von Blutkrebs - bei der Behandlung der myeloischen Leukämie getestet wird.

Die Forscher sahen, dass Ixazomib vielversprechend war, insbesondere da es die FOXM1-Aktivität in Zellen blockierte.

Als Khan und Kollegen die AML-Zellen sowohl mit Ixazomib als auch mit Chemotherapeutika behandelten, die typischerweise zur Behandlung der myeloischen Leukämie eingesetzt werden - wie Cytarabin und Anthracycline -, starben die Krebszellen viel häufiger als bei einer Standard-Chemotherapie.

"Ixazomib", erklärt Gartel, "erzeugte eine synergistische chemotherapeutische Reaktion, wenn es zur Standardchemotherapie hinzugefügt wurde", und fügte hinzu: "Wir glauben, dass dies durch Ixazomib verursacht wird, das die Aktivität von FOXM1 hemmt."

Im Gegenzug betont Khan, dass "[t] hier ein wirklich unerfüllter Bedarf an neuen Wegen besteht, um die Resistenz gegen Chemotherapie zu umgehen, mit der Patienten, die diese vorteilhafte Mutation nicht haben, häufig konfrontiert sind."

Aus diesem Grund wollen die Forscher ihre neue Strategie für Kombinationspräparate weiter testen, in der Hoffnung, dass sie sie in Zukunft bei Personen mit AML und schlechtem Ansprechen auf regelmäßige Behandlungen anwenden können.

"Medikamente, die FOXM1 in Kombination mit der Standardbehandlung unterdrücken, wie Ixazomib, sollten zu besseren Ergebnissen führen", sagt Khan, "aber letztendlich werden klinische Studien erforderlich sein, um diese Theorie zu beweisen."

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