"Spontane Chemie" kann Alzheimer antreiben
Trotz jahrzehntelanger Forschung birgt die Alzheimer-Krankheit immer noch viele Rätsel. In einer kürzlich durchgeführten Studie wurde gefragt, ob spontane Änderungen der Chemie von Proteinen zur Erklärung der neurologischen Merkmale von Alzheimer beitragen könnten.
Die Alzheimer-Krankheit ist die häufigste Form der Demenz. Derzeit sind schätzungsweise 5,5 Millionen Menschen in den USA betroffen.
Derzeit gibt es keine Heilung, und die Forscher versuchen immer noch, sich mit dem auseinanderzusetzen, was Alzheimer tickt.
Das Hauptaugenmerk der medizinischen Forschung lag auf Plaques und Verwicklungen, den proteinbasierten Markern des Alzheimer-Gehirns.
Ein kürzlich veröffentlichtes Papier, veröffentlicht in ACS Central Sciencefragt, ob diese Merkmale aufgrund der sogenannten "spontanen Chemie" auftreten könnten.
Plaketten und Verwicklungen
Plaques bestehen aus einem Protein namens Beta-Amyloid. Normalerweise wird dieses Protein von Zellen entfernt, aber im Alzheimer-Gehirn haftet es in Klumpen zwischen Nervenzellen zusammen.
Ein Protein namens Tau bildet neurofibrilläre Verwicklungen, die sich in Gehirnzellen entwickeln. Tau ist mit Mikrotubuli assoziiert, bei denen es sich um lange, dünne, röhrenförmige Strukturen handelt, die die Zelle unterstützen.
Bei Alzheimer ist Tau verändert und Mikrotubuli können sich nicht richtig bilden. stattdessen bilden sie verdrillte Filamente.
Trotz eines relativ guten Verständnisses der Proteinmarker von Alzheimer ist immer noch nicht klar, warum sie sich entwickeln.
Prof. Ryan R. Julian, der leitende Forscher der aktuellen Studie, erklärt: „Die vorherrschende Theorie, die auf dem Aufbau von Beta-Amyloid basiert, gibt es seit Jahrzehnten, und Dutzende klinischer Studien, die auf dieser Theorie basieren, wurden versucht alle sind gescheitert. “
Lysosomale Speicherung
Obwohl Plaques und Verwicklungen fast bekannte Namen sind, ist ein weiterer Aspekt der Alzheimer-Krankheit weniger bekannt: die lysosomale Speicherung.
Lysosomen, die in Zellen gefunden werden, sind im Wesentlichen Beutel mit Enzymen. Sie fungieren als zelluläres Abfallentsorgungssystem, indem sie alte oder zerbrochene Proteine zerhacken und die Bestandteile zum Recycling schicken.
Manchmal versagen Lysosomen - wenn genetische Mutationen den Aufbau eines ihrer Enzyme stören, entstehen lysosomale Speicherkrankheiten.
Unter diesen seltenen Bedingungen gelangen Proteine in Lysosomen, um abgebaut zu werden. Da das relevante Enzym jedoch fehlerhaft oder nicht vorhanden ist, bleiben die Proteine einfach im Lysosom und verhindern dessen Funktion. Die Zelle bemerkt diesen Fehler und erstellt ein neues Lysosom. Wenn auch dieser fehlschlägt, wird der Vorgang wiederholt.
Mit der Zeit füllt sich die Zelle mit fehlerhaften Lysosomen und stirbt ab. Wenn dies in Neuronen auftritt - die sich nicht teilen -, wenn sie sterben, werden sie nicht ersetzt.
"Das Gehirn von Menschen mit lysosomaler Speicherstörung […] und das Gehirn von Menschen mit Alzheimer-Krankheit sind in Bezug auf die lysosomale Speicherung ähnlich."
Prof. Ryan R. Julian
Laut den Autoren der Studie umfassen diese Ähnlichkeiten "die produktive Speicherung fehlgeschlagener lysosomaler Körper, die Akkumulation seniler Plaques und die Bildung neurofibrillärer Verwicklungen".
Sie fahren fort: "Tatsächlich sind Rasterelektronenmikroskopbilder der lysosomalen Speicherung (in Neuronen) zwischen den beiden Krankheiten praktisch nicht zu unterscheiden."
Subtile, spontane Chemie
Die Forscher von der University of California in Riverside glauben, dass Beta-Amyloid und Tau chemische Veränderungen erfahren, die verhindern, dass Lysosomen sie abbauen. Insbesondere erfahren sie eine Isomerisierung oder Epimerisierung.
Bei diesen beiden chemischen Veränderungen, die spontan auftreten können, werden die Aminosäuren, aus denen die Proteine bestehen, verändert.
Die Veränderungen sind subtil, aber sie reichen aus, um zu verhindern, dass hochspezifische Enzyme sie abbauen. Prof. Julian erklärt, dass es "so ist, als würde man versuchen, einen Linkshänder-Handschuh auf die rechte Hand zu legen".
Spontane chemische Veränderungen treten am wahrscheinlichsten bei langlebigen Proteinen auf, beispielsweise bei solchen, die an Alzheimer beteiligt sind.
Obwohl Wissenschaftler wissen, dass Beta-Amyloid und Tau diese Veränderungen erfahren, sagte Prof. Julian: „Niemand hat jemals untersucht, ob diese Modifikationen verhindern könnten, dass die Lysosomen die Proteine abbauen können.“
Wichtig ist, dass die lysosomale Speicherung vor der Bildung von Plaques erfolgt, was nach Ansicht der Autoren darauf hindeutet, dass eine Lysosomenfunktionsstörung eine kausale Rolle spielen könnte.
Isomere und Epimere
Mithilfe von Massenspektrometrie und Flüssigkeitschromatographie konnten die Wissenschaftler zeigen, dass isomerisierte oder epimerisierte Versionen von Beta-Amyloid und Tau wie vorhergesagt nicht durch lysosomale Enzyme abgebaut wurden.
Sie führten auch Tests in den Lysosomen lebender Mauszellen durch. Wieder einmal waren die chemisch veränderten Proteine für die enzymatischen Kräfte der Lysosomen undurchlässig.
„Langlebige Proteine werden mit zunehmendem Alter problematischer und könnten für die lysosomale Speicherung bei Alzheimer verantwortlich sein […]. Wenn wir richtig liegen, würde dies neue Wege für die Behandlung und Prävention dieser Krankheit eröffnen. “
Prof. Ryan R. Julian
Die Autoren hoffen, dass dieser neue Ansatz eines Tages eine neue Welle von Alzheimer-Medikamenten auslösen könnte.
Prof. Julian glaubt, dass die lysosomale Speicherung durch das Recycling der Proteine verhindert werden könnte, „damit sie nicht lange genug herumstehen, um diese chemischen Modifikationen zu durchlaufen. Derzeit sind keine Medikamente verfügbar, um dieses Recycling zu fördern. “
Diese Studie bietet neue Einblicke, wie und warum die Alzheimer-Krankheit beginnen könnte. Da dies jedoch das erste Mal ist, dass eine Studie die lysosomale Speicherung und spontane chemische Veränderungen von Tau und Beta-Amyloid untersucht, wird es einige Zeit dauern, bis dies zu einer wirksamen Intervention führt.
