Warum versagen Antidepressiva bei manchen?

Untersuchungen haben eine biologische Erklärung dafür ergeben, warum manche Menschen mit Depressionen nicht auf eine Klasse von Antidepressiva ansprechen, die Ärzte üblicherweise verschreiben. Es hat mit grundlegenden Unterschieden in den Nervenzellen zu tun, die Serotonin produzieren und verwenden.

Neue Forschungsergebnisse könnten erklären, warum Antidepressiva nicht immer wirken.

Serotonin ist der chemische Botenstoff, der einen großen Einfluss auf das Glücksgefühl und das Wohlbefinden hat.

Wissenschaftler haben lange vermutet, dass eine Störung des Serotonin-Gehirnkreislaufs ein Schlüsselfaktor für eine Major Depression ist. Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs) sind eine bedeutende Klasse von Arzneimitteln, die versuchen, diese Störung durch Erhöhung des Serotoninspiegels an Nervenübergängen zu beheben.

Aus unklaren Gründen funktionieren SSRIs jedoch nicht bei etwa 30 Prozent der Menschen mit schweren Depressionen. Jetzt haben Forscher des Salk-Instituts für biologische Studien in La Jolla, Kalifornien, und der Mayo-Klinik in Rochester, Minnesota, das Rätsel möglicherweise gelöst.

EIN Molekulare Psychiatrie In diesem Artikel wird beschrieben, wie das Team durch die Untersuchung von Zellen von Hunderten von Menschen mit schweren Depressionen Unterschiede aufdeckte, die die Resistenz gegen SSRIs erklären könnten.

"Diese Ergebnisse", sagt der leitende Studienautor Fred H. Gage, Präsident des Salk-Instituts und Professor in ihrem Labor für Genetik, "tragen zu einer neuen Methode bei, Depressionen zu untersuchen, zu verstehen und anzugehen."

Er und seine Kollegen glauben, dass ihre Ergebnisse auch Einblicke in andere psychiatrische Erkrankungen bieten, die eine Störung des Serotoninsystems des Gehirns beinhalten, wie Schizophrenie und bipolare Störung.

Depression und Nervenzellreaktion auf SSRIs

Depressionen sind eine der Hauptursachen für Behinderungen, die alle Altersgruppen betreffen und laut der Weltgesundheitsorganisation (WHO) in erheblichem Maße zur „globalen Krankheitslast“ beitragen. Die Agentur der Vereinten Nationen schätzt, dass weltweit rund 300 Millionen Menschen mit dieser weit verbreiteten psychiatrischen Erkrankung leben.

In den Vereinigten Staaten geben die National Institutes of Health (NIH) an, dass 2017 rund 17,3 Millionen Erwachsene oder 7,1 Prozent aller Erwachsenen angaben, in den letzten 12 Monaten „mindestens eine schwere Depression“ gehabt zu haben.

Für die kürzlich durchgeführte Studie nahmen die Wissenschaftler Hautzellen von mehr als 800 Menschen mit schwerer Depression und verwandelten die Zellen in Stammzellen.

Anschließend überredeten sie die Stammzellen, zu „serotonergen Neuronen“ zu reifen. Dies sind die Nervenzellen, aus denen die Schaltkreise des Gehirns zur Herstellung und Verwendung von Serotonin bestehen.

Das Team verglich serotonerge Neuronen von "SSRI-Non-Respondern" mit denen von "SSRI-Respondern". Die Non-Responder waren diejenigen Personen mit Depressionen, deren Symptome keine Besserung zeigten, während die Responder diejenigen waren, deren Symptome die dramatischste Verbesserung der Behandlung mit SSRIs zeigten.

In früheren Arbeiten hatten die Forscher gezeigt, dass Zellen von SSRI-Non-Respondern mehr Serotoninrezeptoren aufweisen, wodurch sie auf den chemischen Botenstoff überreagieren.

Strukturelle Unterschiede in Nervenzellen

Die neue Studie untersuchte eine andere Facette der SSRI-Nichtantwort auf Zellebene. Es wurden keine Unterschiede zwischen SSRI-Responder- und Non-Responder-Zellen hinsichtlich der Biochemie von Serotonin festgestellt. Es wurden jedoch einige grundlegende strukturelle Unterschiede in den Zellen festgestellt.

Diese Unterschiede betrafen die Form und das Wachstum von Neuriten - oder Projektionen -, die Signale zu und von Nervenzellen übertragen.

Die Entwicklung des Nervensystems beruht auf einer strengen Kontrolle des Neuritenwachstums. Eine Störung dieses Prozesses kann laut einer Studie aus dem Jahr 2018 zu „Entwicklungsstörungen und neurologischen Störungen“ führen.

Das Team stellte fest, dass die Nervenzellen von SSRI-Non-Respondern viel längere Neuriten hatten als die von SSRI-Respondern. Die genetische Analyse deckte auch eine viel schwächere Expression der Gene auf PCDHA6 und PCDHA8 in den Non-Responder-Zellen.

Diese beiden Gene gehören zur Protocadherinfamilie und spielen eine Schlüsselrolle beim Wachstum und der Bildung von Nervenzellen und Gehirnkreisläufen.

Als sie zum Schweigen gebracht wurden PCDHA6 und PCDHA8 In gesunden serotonergen Neuronen stellten die Forscher fest, dass auch diese ungewöhnlich lange Neuriten wuchsen, genau wie die Nervenzellen von SSRI-Non-Respondern.

Neuriten mit der falschen Länge können die Kommunikation in Serotonin-Gehirnkreisläufen stören, wobei einige Regionen zu viel Verkehr haben und andere nicht genug. Dies könnte erklären, sagt das Team, warum SSRIs manchmal nicht in der Lage sind, schwere Depressionen zu behandeln.

"Dieses Papier", schließt Prof. Gage, "bietet zusammen mit einem anderen, das wir kürzlich veröffentlicht haben, nicht nur Einblicke in diese häufige Behandlung, sondern legt auch nahe, dass andere Medikamente wie serotonerge Antagonisten für einige Patienten zusätzliche Optionen sein könnten."

Das Team beabsichtigt nun, die Rolle der beiden Protocadherin-Gene in SSRI-Non-Respondern genauer zu untersuchen.

"Mit jeder neuen Studie nähern wir uns einem umfassenderen Verständnis der komplexen neuronalen Schaltkreise, die neuropsychiatrischen Erkrankungen, einschließlich schwerer Depressionen, zugrunde liegen."

Prof. Fred H. Gage

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