Könnte dieses neu entdeckte Protein bei der Behandlung von Parkinson helfen?
Forscher haben ein Protein gefunden, das dazu beitragen könnte, die Aggregation toxischer Proteine im Gehirn zu reduzieren - ein Kennzeichen der Parkinson-Krankheit. Aber bietet ihre Entdeckung neue Hoffnung oder nur "ein Pflaster"?
Die National Institutes of Health schätzen, dass in den USA jedes Jahr rund 50.000 Menschen eine Parkinson-Diagnose erhalten.
Dieser weit verbreitete Zustand ist unter anderem durch Zittern, Langsamkeit der Bewegung sowie Gleichgewichts- und Koordinationsstörungen gekennzeichnet.
Die Ursachen sind jedoch unbekannt, und die Behandlungen zielen nur auf die Symptome ab und helfen dem Einzelnen, diesen Zustand so gut wie möglich zu behandeln.
Im Gehirn ist Parkinson durch ein rätselhaftes Merkmal gekennzeichnet - die Aggregation von Alpha-Synuclein, einem Protein, das toxisch wird und die Nervenbahnen stört, wenn es in großen Mengen zusammenklebt.
Dies tritt auf, wenn sich Alpha-Synuclein falsch faltet, dh wenn es sich in eine falsche Form faltet, die es nicht richtig funktionieren lässt, was Krankheiten verursachen oder erleichtern kann.
Alpha-Synuclein ist typischerweise in hohen Konzentrationen im Gehirn vorhanden, und es ist auch in anderen Mengen in anderen Geweben vorhanden. Dennoch haben Forscher keine Ahnung, welche Rolle dieses Protein normalerweise bei der Aufrechterhaltung der neuralen Gesundheit spielt oder wie eine Fehlfaltung verhindert werden kann.
Eine neue Studie der Purdue University in West Lafayette, IN, hat jedoch ein Protein identifiziert, das die Aggregation von fehlgefaltetem Alpha-Synuclein reduzieren kann. Die Ergebnisse sind in der Journal of Molecular Biology.
Wie HYPE die Aggregation reduzieren kann
Die neue Forschung hat sich auf das therapeutische Potenzial eines Proteins namens "HYPE" konzentriert, das nach Ansicht der Forscher das einzige Fic-Protein ist, das beim Menschen vorhanden ist.
Fic-Proteine helfen bei der Entscheidung, ob eine Zelle überlebt oder stirbt, wenn sie auf Stress stößt, der durch die Fehlfaltung der Zellproteine gekennzeichnet ist.
„Da HYPE eine so wichtige Rolle im Umgang von Zellen mit Stress durch fehlgefaltete Proteine spielt, haben wir uns gefragt, ob Krankheiten, die aus einer Proteinfehlfaltung resultieren, wahrscheinlich HYPE benötigen“, erklärt der leitende Studienautor Seema Mattoo, Ph.D., ein Assistenzprofessor von Biowissenschaften in Purdue.
Sie fährt fort: „Wir wissen, dass bei der Parkinson-Krankheit das falsch gefaltete Protein häufig [Alpha-Synuclein] ist. Also fragten wir, ob HYPE [Alpha-Synuclein] modifizieren könnte, und wenn ja, was sind die Konsequenzen? “
In der aktuellen Studie, die die Forscher in vitro unter Verwendung von Zellkulturen in einem Labor durchgeführt haben, stellten sie fest, dass HYPE tatsächlich auf Alpha-Synuclein einwirken kann, wodurch die Aggregationsmenge fehlgefalteter Proteine verringert wird. Die Forscher nennen diesen Prozess "AMPylierung".
Dann wollte das Team herausfinden, ob AMPylation tatsächlich als potenzieller therapeutischer Prozess vielversprechend ist. Bei der Parkinson-Krankheit können aggregierte, fehlgefaltete Proteine die Membranen von Neuronen (Gehirnzellen) durchstoßen und deren Funktion stören.
Mattoo und Kollegen wollten herausfinden, ob AMPylierung auch zu weniger Löchern in den Zellmembranen führen würde. Zu diesem Zweck verwendeten sie eine Kombination von Lipiden, um eine Oberfläche zu erzeugen, die die von Zellmembranen simuliert.
Sie fügten den Lipiden auch Farbstoff hinzu, so dass, wenn Alpha-Synuclein-Aggregate sie punktierten, die Wirkung durch ausgetretenen Farbstoff sichtbar würde.
Danach stellt Mattoo fest: „Wir haben festgestellt, dass mit dem modifizierten [Alpha-Synuclein] weniger Farbstoff freigesetzt wurde, was bedeutet, dass die Membran intakter blieb.“
"Das bedeutet, dass HYPE möglicherweise eine therapeutische Wirkung auf die Parkinson-Krankheit haben könnte", fügt sie hinzu. Darüber hinaus stellen Mattoo und Kollegen in ihrem Studienpapier fest: „Dies ist der erste Bericht, in dem [Alpha-Synuclein] als Ziel für HYPE identifiziert wird.“
Über das Pflaster hinausgehen?
In einem abschließenden Experiment untersuchten Mattoo und das Team HYPE-modifiziertes Alpha-Synuclein unter Verwendung eines Elektronenmikroskops. Dadurch konnten sie beobachten, dass sich die Struktur von Alpha-Synuclein nach der Interaktion mit HYPE geändert hatte.
Unter normalen Umständen stellen die Forscher fest, dass Alpha-Synuclein-Verdrehungen das Potenzial zur Bildung von Aggregaten erklären können. Wenn das Protein jedoch durch HYPE modifiziert wurde, neigte es dazu, sich weniger zu verdrehen und stattdessen parallele Stränge zu bilden.
Diese neue Modifikation, so argumentieren die Forscher, könnte verhindern, dass Alpha-Synuclein so stark aggregiert.
Während die aktuelle Forschung vielversprechend ist, neue Therapien für die Parkinson-Krankheit zu finden, erklären die Autoren der Studie, dass sie noch einen langen Weg vor sich haben.
"Wir alle versuchen, am Ende des Krankheitsverlaufs ein Pflaster anzuwenden, weil wir wissen, dass durch Aggregation die Zellen toxisch werden. Aber wie können wir das verhindern?" Im Zusammenhang mit Krankheiten gibt es mechanistisch noch viel zu verstehen. “
Seema Mattoo, Ph.D.
"Wir befinden uns in einem frühen Stadium [dieser Forschung]", gibt Mattoo zu, "aber diese Ergebnisse geben uns einen neuen Blickwinkel auf mögliche Therapeutika."
"Wir versuchen, Medikamente zu entwickeln, mit denen die Aktivität von HYPE manipuliert werden kann. Sie können sie Patienten geben, die Anzeichen von Parkinson zeigen oder anfällig für Aggregation von [Alpha-Synuclein] sind. Das ist die Richtung, in die wir gehen wollen “, erklärt der Forscher.
