Wie die Zerstörung eines Tumorpromotors zu neuen Krebsbehandlungen führen könnte
Wissenschaftler haben einen Zellmechanismus geknackt, der die Tumorbildung bei den meisten Krebsarten antreibt. Dieser Befund könnte zu dringend benötigten neuen Krebstherapien führen, einschließlich des schwer zu behandelnden dreifach negativen Brustkrebses.
Die Entdeckung betrifft die molekulare Aktivität des Tumorsuppressorproteins p53. Dieses Protein befindet sich im Zellkern und schützt die DNA der Zelle vor Stress. Aus diesem Grund hat es den Spitznamen „Hüter des Genoms“ erhalten.
Mutierte Formen von p53, die bei Krebs häufig vorkommen, verhalten sich jedoch anders als normales p53. Anstatt die Zelle zu schützen, können sie onkogene oder tumorfördernde Eigenschaften annehmen und aktive Treiber von Krebs werden.
Frühere Studien hatten bereits gezeigt, dass p53-Mutationen stabiler sind als ihre nichtmutanten Gegenstücke und sich akkumulieren können, bis sie sie im Kern verdunkeln. Der Mechanismus hinter der Stabilität von p53-Mutationen blieb jedoch unklar.
Jetzt haben Forscher der School of Medicine and Public Health an der Universität von Wisconsin-Madison den Stabilisierungsmechanismus aufgehoben und schlagen vor, dass er ein vielversprechendes Ziel für neue Krebsbehandlungen darstellt. Ihre Ergebnisse werden in der Zeitschrift veröffentlicht Naturzellbiologie.
Der Stabilisierungsprozess umfasst zwei Moleküle: das Enzym PIPK1-alpha und seinen „Lipidbotenstoff“ PIP2. Zwischen ihnen scheinen sie die Funktion von p53 zu regulieren.
"Obwohl p53 eines der am häufigsten mutierten Gene bei Krebs ist", sagt der Co-leitende Forscher und Studienautor Vincent L. Cryns, Professor für Medizin, "haben wir immer noch keine Medikamente, die speziell auf p53 abzielen."
"Hüter des Genoms"
Das p53-Protein schützt das Genom auf verschiedene Weise. Im Kern bindet es an DNA. Wenn ultraviolettes Licht, Strahlung, Chemikalien oder andere Wirkstoffe der DNA Schaden zufügen, entscheidet p53, ob der Schaden repariert oder die Zelle angewiesen wird, sich selbst zu zerstören.
Wenn die Entscheidung getroffen wird, die DNA zu reparieren, löst p53 andere Gene aus, um diesen Prozess zu starten. Wenn die DNA nicht mehr repariert werden kann, stoppt p53 die Zellteilung und sendet ein Signal, um mit der Apoptose zu beginnen, bei der es sich um eine Art programmierten Zelltod handelt.
Auf diese Weise verhindert nichtmutantes p53, dass sich Zellen mit beschädigter DNA teilen und möglicherweise zu Krebstumoren wachsen.
Viele mutierte Formen von p53 beinhalten jedoch eine Änderung eines einzelnen Bausteins oder einer Aminosäure im Proteinmolekül, wodurch verhindert wird, dass die Replikation von Zellen mit beschädigter DNA gestoppt wird.
Unter Verwendung einer Reihe von Zellkulturen entdeckte das Team hinter der neuen Studie, dass sich das PIPK1-alpha-Enzym mit p53 verbindet, um PIP2 zu bilden, wenn Zellen aufgrund von DNA-Schäden oder einer anderen Ursache gestresst werden.
PIP2 bindet auch stark an p53 und bewirkt, dass das Protein mit „kleinen Hitzeschockproteinen“ assoziiert. Es ist diese Assoziation mit Hitzeschockproteinen, die die Mutante p53 stabilisiert und es ihr ermöglicht, Krebs zu fördern.
„Kleine Hitzeschockproteine sind wirklich gut darin, Proteine zu stabilisieren“, erklärt Prof. Cryns.
"In unserem Fall erleichtert ihre Bindung an die Mutante p53 wahrscheinlich ihre krebsfördernden Wirkungen, was wir aktiv untersuchen", fügt er hinzu.
Targeting von p53 zur Bekämpfung von Krebs
Die Wissenschaftler waren überrascht, PIPK1-alpha und PIP2 im Zellkern zu finden, da diese beiden Moleküle in der Regel nur in Zellwänden vorkommen.
Sie fanden auch heraus, dass eine Störung des PIP2-Weges die Akkumulation von mutiertem p53 verhinderte und es effektiv daran hinderte, die Tumorentwicklung zu fördern.
Das Team schlägt vor, dass die Beseitigung von mutiertem p53 ein wirksamer Weg sein könnte, um Krebs zu bekämpfen, bei dem es der Haupttreiber ist.
Dies könnte ein vielversprechender Weg sein, um Medikamente zur Behandlung von dreifach negativem Brustkrebs zu entdecken, einem aggressiven Typ, auf den Medikamente naturgemäß nur wenige andere Treiber abzielen.
Die Forscher suchen bereits nach Verbindungen, die PIPK1-alpha blockieren und zu Wirkstoffkandidaten für die Behandlung von Tumoren mit mutiertem p53 werden könnten.
"Unsere Entdeckung dieses neuen Molekülkomplexes weist auf verschiedene Wege hin, um p53 zur Zerstörung zu bringen, einschließlich der Blockierung von [PIPK1-alpha] oder anderen Molekülen, die an p53 binden."
Prof. Vincent L. Cryns
