Transportstörungen in Gehirnzellen können zu Alzheimer und Parkinson führen
Nach der Untersuchung des Prozesses bei Mäusen und Fliegen schlagen die Wissenschaftler vor, dass das Versagen des Transports der molekularen Maschinen, die Proteine in Zellen abbauen, das Herzstück neurodegenerativer Erkrankungen wie Alzheimer und Parkinson sein könnte.
Die Fähigkeit, beschädigte Proteine, die falsche Form oder einen Überschuss an Anforderungen zu zerlegen, ist eine entscheidende Funktion in lebenden Zellen. Dieser Prozess findet an bestimmten Stellen innerhalb der Zelle statt.
Einige dieser Stellen können in Neuronen oder Nervenzellen mehr als 1 Meter vom Zellkörper entfernt sein, da sie entlang ihrer Axone liegen, bei denen es sich um lange, dünne Fasern handelt, die sie mit anderen Neuronen verbinden.
Zellen verwenden komplexe molekulare Maschinen, die als Proteasomen bezeichnet werden, um Proteine an ihren spezifischen Aktivitätsstellen abzubauen.
Eines der Kennzeichen einer neurodegenerativen Erkrankung ist der Aufbau von Proteinen, die nicht abgebaut werden konnten.
Beispiele sind die Akkumulation von Beta-Amyloid bei Alzheimer und Alpha-Synuclein bei Parkinson.
Wenn sich nicht abgebaute Proteine ansammeln, haften sie aneinander und an anderen Substanzen, verstopfen die Gehirnzellen und stören ihre Funktion. Die Zellen hören schließlich auf zu arbeiten und sterben ab.
Transportfehler
Die neue Forschung, die von Wissenschaftlern der Rockefeller University in New York, NY, durchgeführt wurde, unterstützt die Idee, dass das Versagen des Transports von Proteasomen eine Ursache für den Proteinaufbau sein könnte, der bei neurodegenerativen Erkrankungen auftritt.
Die Forscher berichten über ihre Ergebnisse in zwei kürzlich erschienenen Arbeiten - eine in Entwicklungszelle und der andere in PNAS.
„Dies ist die erste Studie, die einen Mechanismus findet, mit dem die Proteasomen zu Nervenenden bewegt werden, um ihre Arbeit zu erledigen“, sagt Prof. Hermann Steller, leitender Autor beider Studien.
"Wenn dieser Mechanismus gestört wird", fügt er hinzu, "gibt es schwerwiegende Konsequenzen für die Funktion und das langfristige Überleben von Nervenzellen."
In der ersten Studie untersuchten er und seine Kollegen Proteasome in Fruchtfliegen und Mäusen. Dort fanden sie heraus, dass der Proteinproteasom-Inhibitor 31 (PI31) für den Transport von Proteasomen in den Axonen von Neuronen essentiell ist.
Es scheint, dass PI31 Proteasomen hilft, sich an die molekularen Motoren zu koppeln, die sie entlang befördern, und es fördert auch die Bewegung der Motoren. Ohne PI31 wird der Transport des Proteasoms eingestellt.
Genmanipulation bringt mehr Licht
In der zweiten Studie untersuchten die Forscher PI31 eingehender durch Manipulation seines Gens.
Sie konstruierten Mäuse mit Stille PI31 Gene in zwei Arten von Gehirnzellen, die lange Axone haben.
Bei ausgeschaltetem Gen konnten diese Zellen kein PI31-Protein produzieren und keine Proteasomen transportieren.
Die Wissenschaftler sahen, wie dies zu einer Ansammlung abnormaler Proteine an den Enden der langen Axone oder „den distalen Spitzen der Neuronen“ führte.
Sie sahen auch, dass Neuronen mit fehlendem PI31 seltsam aussahen.
Die „strukturellen Defekte“ machten sich insbesondere an den Ästen der Axone und an den Synapsen bemerkbar, die die Verbindungen zwischen den Neuronen bilden.
„Insbesondere wurden diese strukturellen Veränderungen mit zunehmendem Alter immer schwerwiegender“, bemerkt Prof. Steller.
Er erklärt, als sie die Mäuse mit diesen Defekten beobachteten, erinnerte dies sie an "die schweren Verhaltens- und anatomischen Defekte, die wir bei einigen neurogenerativen Erkrankungen des Menschen sehen".
Potenzial für neue Behandlungen
Die Forscher glauben, dass ihre Ergebnisse zu einem wachsenden Wissen über die Rolle von PI31 bei neurodegenerativen Erkrankungen beitragen werden.
Zum Beispiel gibt es eine schwere Art von Parkinson, die aufgrund einer Mutation in der Parkinson-Krankheit früher als andere Arten auftritt PARK15 Gen.
Wissenschaftler haben das vorgeschlagen, weil PARK15 interagiert mit PI31, seine Störung kann die Proteasomaktivität beeinträchtigen.
Die Forscher untersuchen bereits, wie PI31 und Moleküle, mit denen es interagiert, als Wirkstofftargets verwendet werden können.
Sie hoffen, dass dies zu Behandlungen führen könnte, die früh in den Krankheitsprozess eingreifen, da PI31 während der frühen Bildung von Nervenzellen aktiv ist.
Ein weiterer Weg, den sie verfolgen, besteht darin, den angehaltenen Proteasomtransport wieder in Gang zu bringen.
Obwohl sich die neue Forschung auf die Mechanismen des Proteinaufbaus konzentriert, glaubt Prof. Steller nicht, dass dies eine Grundursache ist, sondern eher ein Symptom für etwas Größeres, das geschieht.
"Unsere Arbeit legt nahe, dass es wirklich mit einem lokalen Defekt in Proteasomen beginnt, der dazu führt, dass Proteine, die für die Nervenfunktion entscheidend sind, nicht abgebaut werden."
Prof. Hermann Steller
