Alzheimer: Der Zellmechanismus entfernt defektes Protein
Der Aufbau defekter Tau-Proteine ist ein herausragendes Merkmal neurodegenerativer Erkrankungen wie Alzheimer. Die fehlerhaften Proteine bilden Verwicklungen, die die Gehirnfunktion stören und Nervenzellen oder Neuronen abtöten.
Jetzt haben Wissenschaftler ein Molekül identifiziert, das eine wichtige Rolle dabei spielt, den Aufbau von toxischem Tau-Protein im Gehirn zu verhindern.
Das Molekül, das den Namen Vakuolare Proteinsortierung 35 (VPS35) trägt, identifiziert und entfernt fehlerhafte Tau-Proteine aus Neuronen.
Forscher der Lewis Katz School of Medicine (LKSOM) an der Temple University in Philadelphia, PA, zeigten unter Verwendung menschlicher Zellen, dass sie den Tau-Aufbau durch Veränderung der VPS35-Spiegel kontrollieren können.
Sie beschreiben die Ergebnisse in a Molekulare Psychiatrie Studienarbeit.
"Ein wesentlicher Teil dessen, was VPS35 tut", sagt der leitende Studienautor Prof. Domenico Praticò, Direktor des Alzheimer-Zentrums von LKSOM in Temple, "besteht darin, dysfunktionale Proteine zu sortieren und zu Abbauorten zu transportieren."
Der Forscher und seine Kollegen fanden auch heraus, dass die Wirkung von VPS35 auf Tau von der Aktivität von Cathepsin D abhängt, einem Enzym, das Proteine in Zellen abbaut.
Neuronen, die für defekte Proteine anfällig sind
Die korrekte Faltung von Proteinen ist für die Zellfunktion notwendig. Wenn sie falsch klappen, funktionieren sie nicht richtig und können wichtige Prozesse stören. Um sich dagegen zu schützen, verfügen Zellen über Mechanismen zum Entfernen defekter Proteine.
Trotzdem kommt es zum Aufbau fehlerhafter Proteine. Neuronen sind aufgrund ihrer einzigartigen Biologie besonders anfällig für fehlgefaltete Proteinablagerungen. Diese Sicherheitsanfälligkeit könnte erklären, warum bei neurodegenerativen Erkrankungen häufig eine fehlerhafte Proteinakkumulation auftritt.
Tau ist eines der häufigsten Proteine zur Bildung toxischer Ablagerungen im Gehirn. Wissenschaftler nennen diesen Zustand Tauopathie.
Frühere Studien haben bereits gezeigt, dass Probleme mit VPS35 bei der Alzheimer-Krankheit auftreten. Diese Studien haben auch gezeigt, dass Menschen mit Alzheimer-Krankheit weniger VPS35 im Gehirn haben.
Bis zu den jüngsten Untersuchungen war jedoch unklar, wie VPS35 mit dem Tau-Aufbau zusammenhängt.
Prof. Praticò sagte, er und sein Team wollten herausfinden, ob VPS35 eine Rolle bei der Beseitigung von defektem Tau in Zellen spielt.
Das Absenken von VPS35 erhöht die Tau-Ablagerungen
Für ihre Studie verwendete das Team Gehirngewebe von Menschen mit progressiver supra-nuklearer Lähmung (PSP) oder Morbus Picks. Sie wählten diese beiden Bedingungen, weil ihre toxischen Proteinablagerungen nur von defektem Tau stammen.
Im Gegensatz dazu neigen die Gehirne von Menschen mit Alzheimer-Krankheit dazu, Ablagerungen von zwei defekten Proteinen anzusammeln: Beta-Amyloid und Tau.
Die Forscher fanden heraus, dass die VPS35-Spiegel in den PSP- und Picks-Proben um 50% niedriger waren als im Gehirngewebe von Menschen ohne neurodegenerative Erkrankung.
In Experimenten an kultivierten menschlichen Zellen fanden sie heraus, dass sie die Menge des Tau-Aufbaus direkt steuern konnten, indem sie die VPS35-Spiegel veränderten. Darüber hinaus stellten sie fest, dass die Wirkung von der Cathepsin D-Aktivität abhängt.
Dies ist die erste Studie, die zeigt, dass VPS35 eine Rolle bei der Tauopathie spielt.
Reduzierung der synaptischen Konnektivität um 40–50%
Das Team veränderte dann die VPS35-Spiegel bei Mäusen mit Tau-Aufbau im Gehirn. Sie zeigten, dass die Reduzierung von VPS35 das Gedächtnis und die Lernfähigkeit der Tiere verschlechterte und die Bewegungskontrolle beeinträchtigte.
Als die Forscher das Gehirngewebe der Tiere untersuchten, stellten sie fest, dass die Senkung von VPS35 die Synapsen in Neuronen gestört und ihre Kommunikationsfähigkeit erheblich beeinträchtigt hatte.
Die Tiere verloren etwa 40–50% ihrer „synaptischen Konnektivität“ infolge der Senkung des VPS35.
Das Team schlägt vor, dass es möglich sein könnte, ein Medikament zu entwickeln, das die VPS35-Funktion bei neurodegenerativen Erkrankungen wiederherstellt. Sie planen bereits, diese Möglichkeit zu untersuchen.
Prof. Praticò schlägt vor, dass das Targeting eines Mechanismus anstelle eines Enzyms ein praktikablerer Ansatz sein könnte.
"Wenn Tau in Zellen verweilt, ist es sehr schlecht für Synapsen, die Orte, an denen sich Neuronen treffen und Signale austauschen."
Prof. Domenico Praticò
