Könnte ein bestehendes Medikament die Parkinson-Krankheit stoppen?
Forscher haben einen Mechanismus entdeckt, durch den sich bei der Parkinson-Krankheit toxische Proteincluster im Gehirn entwickeln. Es kann mit Medikamenten behandelt werden, die für eine andere Krankheit zugelassen sind.
In einem in der Zeitschrift veröffentlichten Artikel NeuronDie Wissenschaftler beschreiben, wie sie entdeckten, dass die Erhöhung einer Fettsubstanz oder eines Lipids namens Glucosylceramid die Bildung toxischer Cluster von Alpha-Synuclein-Protein in Dopamin-produzierenden Gehirnzellen verursacht.
Das Team enthüllte auch, dass die Behandlung mit einem bereits zugelassenen Glucosylceramid-Synthase-Inhibitor - einem Medikament, das die Produktion des Lipids reduziert - die toxischen Proteincluster reduziert, die ein Kennzeichen der Parkinson-Krankheit sind.
"Einige Unternehmen", sagt der leitende Studienautor Joseph Mazzulli, Assistenzprofessor für Neurologie an der Feinberg School of Medicine der Northwestern University in Chicago, IL, "haben Synthase-Inhibitoren verwendet, um die Synthese des Lipids zu reduzieren, und wir haben eine ähnliche Verbindung verwendet." von Patienten stammende Neuronen in unserer Studie. “
"Wir konnten zeigen, dass es die toxische Alpha-Synuclein-Aggregation direkt in Neuronen reduziert, die von Parkinson-Patienten stammen", fügt er hinzu.
Parkinson entsteht durch Dopamin-Zelltod
Die Parkinson-Krankheit ist eine fortschreitende Erkrankung, die durch den Tod von Zellen in einer Gehirnregion entsteht, die als Substantia nigra bekannt ist. Die Zellen produzieren einen chemischen Botenstoff namens Dopamin, der für die Regulierung der Bewegung wichtig ist.
Die Hauptsymptome der Parkinson-Krankheit sind Zittern, Langsamkeit der Bewegung und Steifheit sowie vermindertes Gleichgewicht und Koordination. Andere Symptome sind emotionale Veränderungen, Schlafstörungen, Depressionen, Schwierigkeiten beim Sprechen, Probleme beim Schlucken und Kauen sowie Verstopfung.
Parkinson tritt meistens nach dem 60. Lebensjahr auf, obwohl eine kleine Anzahl von Fällen bei Personen unter 50 Jahren diagnostiziert wird. Wenn sich die Symptome verschlimmern, wird es schwieriger, alltägliche Aufgaben zu bewältigen und ein unabhängiges Leben zu führen.
Weltweit leben mehr als 10 Millionen Menschen mit Parkinson, darunter allein in den USA, wo jedes Jahr etwa 60.000 Fälle diagnostiziert werden, rund 1 Million.
Während es noch keine Heilung für die Parkinson-Krankheit gibt, gibt es Medikamente und andere Behandlungen, die vielen Patienten eine Linderung der Symptome bieten.
GBA1-Mutationen und Parkinson-Krankheit
In der Studienarbeit erklären Prof. Mazzulli und sein Team, dass Mutationen im Glucocerebrosidase (GBA1) -Gen ein starker Risikofaktor für die Entwicklung toxischer Alpha-Synuclein-Cluster bei Parkinson sind.
Das Gen produziert ein Protein, das für die korrekte Funktion von Lysosomen wichtig ist. Dabei handelt es sich um Kompartimente innerhalb von Zellen, die Glucosylceramid und andere Lipide abbauen und entfernen.
Diejenigen mit einer mutierten Kopie von GBA1 haben einen überdurchschnittlichen Glucosylceramidspiegel und ein höheres Risiko, an Parkinson zu erkranken.
Zwei mutierte Kopien des Gens - eine von jedem Elternteil - können zu Morbus Gaucher führen, einer seltenen Erkrankung, bei der Lysosomen versagen und sich im Körper Fettverbindungen aufbauen.
Obwohl bekannt ist, dass GBA1-Mutationen - möglicherweise durch die Störung der Glucosylceramid-Clearance - mit der Entwicklung toxischer Alpha-Synuclein-Cluster verbunden sind, ist bis zur neuen Studie der Mechanismus dahinter nicht klar.
Mutiertes GBA1 ist möglicherweise nicht erforderlich
Um dies zu untersuchen, testeten die Wissenschaftler die Wirkung eines Arzneimittels, das den Glucosylceramidspiegel in Dopamin-produzierenden Neuronen erhöht, die aus vom Patienten stammenden Stammzellen gezüchtet wurden. Die Zellen hatten keine mutierten Formen des GBA1-Gens.
Sie entdeckten, dass es auch ohne das mutierte Gen zu einer signifikanten Bildung toxischer Alpha-Synuclein-Cluster in den Neuronen kam.
Prof. Mazzulli schlägt vor, dass dies darauf hinweist, dass die Umwandlung von normalem Alpha-Synuclein in seine toxische Form nicht unbedingt von „der Anwesenheit des mutierten GBA1-Proteins, sondern vor allem von der verminderten Aktivität und Akkumulation von Glucosylceramid“ abhängt.
Komplexes Alpha-Synuclein und toxische Cluster
Bei näherer Untersuchung der Umwandlung von Alpha-Synuclein von seiner normalen in eine toxische Form stellte das Team fest, dass nicht nur die einfache Form von Alpha-Synuclein - wie zuvor angenommen - in einen toxischen Cluster umgewandelt wurde.
Stattdessen wandelte Glucosylceramid die komplexe Form von Alpha-Synuclein direkt in toxische Cluster um. „Wir waren überrascht, dass die toxische Aggregation durch direkte Umwandlung des großen Alpha-Synuclein-Komplexes erfolgte“, erklärt Prof. Mazzulli.
"Wir dachten", fährt er fort, "dass der Komplex erst zerlegt werden muss, bevor sich toxische Aggregate bilden, aber das ist nicht das, was unsere Daten anzeigen."
Er sagt, dass Medikamente, die zur Behandlung der Gaucher-Krankheit entwickelt wurden, eine Möglichkeit sein könnten, diesen Mechanismus zu bekämpfen.
Diese Ergebnisse bieten auch eine Möglichkeit zu messen, wie gut Medikamente in Studien abschneiden könnten. Während das Ziel der Parkinson-Behandlung darin besteht, Alpha-Synuclein-Cluster zu reduzieren, ist die Messung des Spiegels des toxischen Proteins bei lebenden Patienten nicht einfach.
"Es ist viel einfacher, die Wirkung von Therapeutika zu messen, die Glucosylceramid bei Patienten verändern, da das Lipid direkt aus leicht zugänglichen Flüssigkeiten wie Blut oder zerebraler Wirbelsäulenflüssigkeit gemessen werden kann."
Prof. Joseph Mazzulli
