IBD: Ein neuer Ansatz zur Linderung von Symptomen sieht vielversprechend aus
Behandlungen, die direkt auf Entzündungen abzielen, wirken bei vielen Menschen mit entzündlichen Darmerkrankungen nicht. Neue Forschungsergebnisse legen nahe, dass die Blockierung eines an der Blutgerinnung beteiligten Proteins eine vielversprechende Alternative sein könnte.
Nach der Untersuchung genetischer Daten von vielen Menschen mit entzündlicher Darmerkrankung (IBD) stellten Wissenschaftler der Medizinischen Fakultät der Washington University in St. Louis, MO, fest, dass diejenigen mit den schwersten Symptomen auch eine höhere Aktivität in Genen aufweisen, die mit der Blutgerinnung assoziiert sind.
Die aktiven Gene waren sowohl den Entzündungszellen als auch den Epithelzellen oder den Zellen der Darmschleimhaut gemeinsam.
Das Gen. SERPINE-1 und PAI-1, das Protein, für das es kodiert, waren besonders aktiv, daher entschied sich das Team, sich auf sie zu konzentrieren.
Sowohl PAI-1 als auch sein kodierendes Gen sind an den frühen Stadien der Blutgerinnung beteiligt, aber die jüngste Studie ist die erste, die sie mit Entzündungen in Verbindung bringt, wenn auch indirekt.
Die Forscher fanden heraus, dass ein experimentelles Medikament, das PAI-1 blockierte, die Symptome von IBD in einem Mausmodell der Krankheit linderte.
Das Tagebuch Wissenschaftliche translationale Medizin bietet nun einen detaillierten Bericht über die Studie.
"Niemand hat jemals daran gedacht, so etwas ins Visier zu nehmen", sagt der leitende Studienautor Thaddeus S. Stappenbeck, Ph.D., Professor für Labor- und Genommedizin.
"Aber", fügt er hinzu, "hier haben wir etwas gefunden, das vielen Menschen mit IBD helfen könnte, insbesondere denen, die von den aktuellen Therapien nicht viel profitieren."
Colitis ulcerosa und Morbus Crohn
Laut Daten der Zentren für die Kontrolle und Prävention von Krankheiten (CDC) aus dem Jahr 2015 haben rund 3 Millionen Erwachsene in den USA berichtet, dass sie entweder die Diagnose Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn erhalten haben, die beiden Erkrankungen, aus denen IBD besteht.
Der Hauptunterschied zwischen Colitis ulcerosa und Morbus Crohn besteht darin, dass bei Colitis ulcerosa die Entzündung den Dickdarm weitgehend betrifft, während sie bei Morbus Crohn überall im Magen-Darm-Trakt auftreten kann.
Die Symptome von IBD bestehen hauptsächlich aus Bauchschmerzen, Durchfall, Gewichtsverlust und Müdigkeit. Rektale Blutungen und blutiger Stuhl können auch Menschen mit schwererer Erkrankung betreffen.
Die Standardbehandlung besteht darin, Kortikosteroide oder andere Medikamente zu verabreichen, um die Entzündung zu unterdrücken. Für viele Menschen mit IBD funktioniert dies jedoch entweder nicht oder gibt nur eine leichte Erleichterung.
Ärzte können auch schwerere Symptome mit starken Medikamenten behandeln, die das Immunsystem unterdrücken, einschließlich solcher, die das Immunprotein TNF blockieren. Diese können Symptome lindern, wirken jedoch nicht immer und können auch das Risiko für Krebs und Infektionen erhöhen.
Die Forscher gingen eine neue Richtung
Anstatt den bereits ausgetretenen Weg der Suche nach entzündungshemmenden Medikamenten zu beschreiten, beschlossen Prof. Stappenbeck und sein Team, in eine andere Richtung zu gehen.
Sie führten eine detaillierte Suche nach Genen durch, die über Wege, die nicht direkt mit Entzündungen zusammenhängen, zur IBD beitragen könnten. Zu diesem Zweck analysierten sie genetische Daten von 1.800 Biopsieproben von Menschen mit IBD.
Verschiedene Studien hatten die Daten durch Vergleich der Biopsien von Menschen mit IBD mit denen ohne IBD generiert. Die Biopsien von Menschen mit IBD umfassten Proben aus entzündetem und nicht entzündetem Darmgewebe sowie aus Fällen schwerer, mittelschwerer und leichter Erkrankungen.
Es war diese Analyse, die eine Liste von Genen hervorbrachte, die alle an der Blutgerinnung beteiligt sind und bei Menschen mit IBD aktiver sind.
Der Befund stützt das, was andere beobachtet haben: Menschen mit IBD entwickeln mehr als doppelt so häufig Blutgerinnungsprobleme wie Menschen ohne IBD, insbesondere bei Schüben.
Schließlich verfeinerte das Team die Liste, auf die es sich konzentrieren sollte SERPINE-1 und sein Protein PAI-1, das ihre hohe Aktivität sowohl in Entzündungs- als auch in Epithelzellen und die Tatsache feststellt, dass beide an den frühen Phasen der Blutgerinnung beteiligt waren.
"Was hier am aufregendsten ist", bemerkt Prof. Stappenbeck, "ist das SERPINE-1 und sein Protein scheint bei Menschen mit der schwersten Krankheit und bei Menschen, die nicht auf immunsuppressive Biologika reagieren, am stärksten exprimiert zu sein. "
Das nicht entzündliche Ziel sieht vielversprechend aus
Anschließend entwickelten er und seine Kollegen ein Mausmodell für IBD, indem sie Mäusen eine Verbindung gaben, die die gleichen Schäden und Symptome im Darm hervorruft.
Im Vergleich zu Kontrollmäusen, die das Team mit einer harmlosen Verbindung behandelt hatte, verloren die IBD-Mäuse an Gewicht und ihr Darmgewebe zeigte Läsionen und hohe Mengen an entzündlichen Proteinen und Zellen, die mit Anzeichen von IBD übereinstimmten.
In Ergänzung, SERPINE-1 Die Expression im Darmgewebe der IBD-Mäuse war sechsmal höher als in der der Kontrollmäuse.
Das Team behandelte dann einige der IBD-Mäuse mit MDI-2268, einem experimentellen Medikament, das die Wirkung von PAI-1 blockierte, und den Rest mit einem Placebo.
Im Vergleich zu denen, die Placebo erhielten, zeigten die IBD-Mäuse, die das experimentelle Medikament erhielten, Anzeichen einer verbesserten Gesundheit. Ihr Gewichtsverlust nahm ab und ihr Darmgewebe zeigte weniger Läsionen und verringerte Entzündungen.
Prof. Stappenbeck erklärt: „Wir haben ein einzigartiges Ziel gefunden, das kein entzündliches Molekül ist, und dennoch blockiert es Entzündungen und Anzeichen von Krankheiten, zumindest bei Mäusen.“ Wenn weitere Untersuchungen unsere Ergebnisse bestätigen, glauben wir, dass dieses Ziel dies könnte für eine größere Anzahl von Patienten hilfreich sein. “
Das Team schlägt vor, dass der Befund zu neuen Arten der Behandlung von Menschen mit IBD führen wird, die keine Erleichterung von den derzeit verfügbaren finden.
"Es besteht großes Interesse an neuartigen Therapieansätzen für IBD, da die Hemmung entzündlicher Moleküle nicht bei allen Patienten funktioniert."
Thaddeus S. Stappenbeck, Ph.D.
