Parkinson: Das Targeting neuer Verbindungen verlangsamt die Krankheit bei Ratten
Neue Forschungsergebnisse zeigen, dass Acrolein, ein Nebenprodukt von oxidativem Stress, der Schlüssel zum Fortschreiten der Parkinson-Krankheit ist. Es wurde festgestellt, dass das Targeting der Verbindung den Zustand bei Ratten verlangsamt - eine Entdeckung, die bald zu neuen Medikamenten für die Krankheit führen könnte.
Die Parkinson-Krankheit betrifft ungefähr 500.000 Menschen in den USA, wobei jedes Jahr 50.000 neue Fälle diagnostiziert werden.
Der Zustand ist neurodegenerativ, was bedeutet, dass sich die Neuronen in einem Gehirnbereich, der mit motorischen Fähigkeiten und Bewegungssteuerung verbunden ist, allmählich verschlechtern und sterben.
Diese Gehirnzellen produzieren normalerweise Dopamin, einen Neurotransmitter-Schlüssel zur Regulierung komplexer Bewegungen sowie zur Steuerung der Stimmung.
Obwohl derzeitige Therapien für Parkinson Medikamente wie Levodopa beinhalten, mit denen das Gehirn Dopamin erzeugen kann, ist der Grund, warum dopaminerge Neuronen überhaupt sterben, unbekannt.
Ein Forscherteam unter der Leitung von zwei Professoren an der Purdue University in West Lafayette, IN, untersuchte nun die Hypothese, dass ein Produkt aus oxidativem Stress eine Schlüsselrolle bei diesem Zelltod und der Entwicklung der Krankheit spielen könnte.
Oxidativer Stress tritt auf, wenn Sauerstoffradikale im Überschuss produziert werden. Dieser Prozess führt zu einer Reihe schädlicher Auswirkungen, wie z. B. erhöhter Toxizität und Schädigung unserer DNA.
Riyi Shi und Jean-Christophe Rochet, beide Professoren am Purdue Institute for Integrative Neuroscience und am Purdue Institute for Drug Discovery, leiteten gemeinsam die Forschung, deren Ergebnisse in der Zeitschrift veröffentlicht wurden Molekulare und zelluläre Neurowissenschaften.
Untersuchung von Acrolein bei Ratten
Profs. Shi, Rochet und Kollegen verwendeten ein Modell genetisch veränderter Ratten, um Parkinson-ähnliche Symptome zu induzieren und das Verhalten ihrer dopaminergen Zellen sowohl in vitro als auch in vivo zu untersuchen.
Die Forscher fanden heraus, dass sich die Verbindung Acrolein im Gehirngewebe von Ratten, die von Parkinson betroffen sind, ansammelt.
Acrolein ist, wie die Forscher erklären, ein toxisches Nebenprodukt des Gehirns, das Fett zur Energiegewinnung verbrennt. Die Verbindung wird normalerweise aus dem Körper entfernt.
Interessanterweise ergab die Studie jedoch, dass Acrolein den Alpha-Synuclein-Spiegel erhöht. Dies ist das klumpige Protein, von dem angenommen wird, dass es Dopamin-produzierende Neuronen abtötet, da es sich in ungewöhnlichen Mengen in den Gehirnzellen von Menschen mit Parkinson- oder Lewy-Körper-Demenz ansammelt.
Darüber hinaus führte die Injektion von Acrolein in gesunde Ratten zu Verhaltensdefiziten, die für Parkinson typisch sind. Als nächstes wollten die Forscher herausfinden, ob eine gezielte Behandlung dieser Verbindung das Fortschreiten der Krankheit verhindern würde.
Das Blockieren von Acrolein verlangsamt Parkinson
Zu diesem Zweck führte das Team Experimente sowohl in Zellkulturen als auch an Tieren durch, um deren Anatomie und die Funktionalität ihres Verhaltens zu bewerten.
Sie wandten sich Hydralazin zu, einem Medikament zur Behandlung des Blutdrucks. Wie Prof. Shi erklärt, ist Hydralazin übrigens auch "eine Verbindung, die an das Acrolein binden und es aus dem Körper entfernen kann".
Bemerkenswerterweise fanden die Wissenschaftler heraus, dass die Hemmung von Acrolein mit Hydralazin Parkinson-ähnliche Symptome bei Ratten linderte, wie der Co-Lead-Autor der Studie berichtet.
"Acrolein ist ein neuartiges therapeutisches Ziel. Es ist also das erste Mal, dass in einem Tiermodell gezeigt wurde, dass man das Fortschreiten der Krankheit verlangsamen kann, wenn man den Acroleinspiegel senkt […]."
Prof. Riyi Shi
"Das ist sehr aufregend", sagt er. "Wir arbeiten seit mehr als 10 Jahren daran."
"Wir haben gezeigt, dass Acrolein nicht nur als Zuschauer bei der Parkinson-Krankheit dient. Es spielt eine direkte Rolle beim Tod von Neuronen “, fügt Prof. Rochet hinzu.
Ratten gegen Menschen: Auf dem Weg zu neuen Medikamenten
Prof. Rochet warnt davor, dass die Suche nach einem Medikament, das die Krankheit bei Ratten hemmt, zwar vielversprechend, aber noch weit davon entfernt ist, beim Menschen eine gleichwertige Verbindung zu finden.
"In jahrzehntelanger Forschung haben wir in präklinischen Tierstudien viele Möglichkeiten gefunden, die Parkinson-Krankheit zu heilen", sagt er, "und dennoch haben wir keine Krankheitstherapie, die die zugrunde liegende Neurodegeneration bei menschlichen Patienten stoppt."
"Diese Entdeckung bringt uns jedoch weiter in die Pipeline der Wirkstoffentdeckung, und es ist möglich, dass auf der Grundlage dieser Informationen eine medikamentöse Therapie entwickelt wird", fügt Prof. Rochet hinzu.
Obwohl Hydralazin bereits verwendet wird und wir wissen, dass es keine schädlichen Wirkungen hat, sagen die Forscher, dass es sich aus verschiedenen Gründen möglicherweise nicht als das beste Anti-Parkinson-Medikament auf der ganzen Linie herausstellt.
"Unabhängig davon", fährt Prof. Rochet fort, "dient dieses Medikament als Beweis für das Prinzip, andere Medikamente zu finden, die als Acroleinfänger wirken."
"Genau aus diesem Grund", erklärt Prof. Shi, "suchen wir aktiv nach zusätzlichen Medikamenten, die entweder Acrolein effizienter senken können oder dies mit weniger Nebenwirkungen tun."
"Der Schlüssel ist ein Biomarker für die Acrolein-Akkumulation, der leicht nachgewiesen werden kann, beispielsweise durch Verwendung von Urin oder Blut", sagt er.
„Das Ziel ist, dass wir dieses Toxin in naher Zukunft Jahre vor dem Einsetzen der Symptome nachweisen und eine Therapie einleiten können, um die Krankheit zurückzudrängen. Möglicherweise können wir den Ausbruch dieser Krankheit auf unbestimmte Zeit verzögern. Das ist unsere Theorie und unser Ziel. "
Prof. Riyi Shi
