Wissenschaftler entdecken, was Entzündungen bei IBD antreibt
Forscher haben kürzlich einen Mechanismus identifiziert, der Darmentzündungen bei entzündlichen Darmerkrankungen reguliert. Die Entdeckung kann zu einer besseren Behandlung und Diagnose einiger Erkrankungen führen, wie z. B. Colitis ulcerosa und Morbus Crohn.
Forscher des Sanford Burnham Prebys (SBP) Medical Discovery Institute in La Jolla, Kalifornien, und des Technion-Israel Institute of Technology in Haifa haben eine Rolle für ein Protein namens RNF5 identifiziert, das in Zellen, die den Darm auskleiden, reichlich vorhanden ist.
Sie fanden heraus, dass RNF5 die Aktivität von S100A8 kontrolliert, einem Protein, von dem bereits bekannt ist, dass es Entzündungsförderer ist.
Durch Manipulieren der RNF5 Gen in Mäusen fanden die Wissenschaftler heraus, dass RNF5 S100A8 in Zellen der Darmschleimhaut stabil hält und dass seine Abwesenheit die entzündungsfördernde Kraft von S100A8 freisetzt.
Die Forscher berichten über ihre neuen Erkenntnisse in einem Studienbericht, der in der Zeitschrift veröffentlicht wird Zellenberichte.
Entzündliche Darmerkrankung (IBD) ist der allgemeine Begriff für eine Sammlung von Erkrankungen, die den Magen-Darm-Trakt oder den Darm dauerhaft entzünden.
Es gibt zwei Hauptarten von IBD: Morbus Crohn, der jeden Teil des Darms zwischen Mund und Anus entzünden kann; und Colitis ulcerosa, die hauptsächlich den Dickdarm betrifft.
Ein „dringender Bedarf“ an neuen IBD-Behandlungen
IBD kann Symptome verursachen, die wiederum Unbehagen, Schmerzen und Leiden verursachen. Dazu gehören: Durchfall, Verstopfung, Rektalblutung, Bauchschmerzen und Krämpfe sowie die plötzliche und dringende Notwendigkeit, auf die Toilette zu gehen.
Nach Angaben der Zentren für die Kontrolle und Prävention von Krankheiten (CDC) geben rund 3 Millionen Erwachsene in den USA an, eine Diagnose von IBD erhalten zu haben.
Gegenwärtige Behandlungen wirken nicht in allen Fällen und können mit der Zeit auch weniger wirksam werden.
"Menschen mit IBD brauchen dringend neue Behandlungen", sagt der leitende Ermittler Ze'ev A. Ronai, Professor am vom NCI benannten Krebszentrum der SBP.
Trotz der Tatsache, dass seit einiger Zeit bekannt ist, dass entzündliche Proteine an IBD beteiligt sind, ist der zugrunde liegende Antriebsmechanismus ein Rätsel geblieben.
Die jüngsten Erkenntnisse haben dazu beigetragen, einen großen Teil dieses Rätsels zu lösen, und sollten nun zu konsequenteren gezielten Behandlungen führen.
RNF5 moderiert entzündungsförderndes S100A8
Prof. Ronai und sein Team stellten fest, dass Mäusen das fehlt RNF5 Gen hatte wenig Darmentzündung. Sie entwickelten jedoch eine akute Kolitis, wenn sie Dextran-Natriumsulfat ausgesetzt waren, einer Verbindung, die Entzündungen hervorruft. Dieser Test deutete darauf hin, dass RNF5 eine Schlüsselrolle bei der Eindämmung von Entzündungen spielen könnte.
Die Forscher suchten dann nach proinflammatorischen Proteinen, die RNF5 in Schach halten könnte, und entschieden, dass der wahrscheinlichste Kandidat S100A8 war, das bereits an mehrere entzündliche Erkrankungen gebunden war und auch als Biomarker zur Unterstützung der IBD-Diagnose verwendet wird.
Das RNF5-gelöschte Mäuse hatten auch höhere S100A8-Spiegel in ihrem Blut und in den Zellen, die ihren Darm auskleiden. Die Gabe von S100A8-neutralisierenden Antikörpern an die Mäuse stoppte auch die akuten Kolitis-Symptome und bestätigte die Rolle des Proteins bei der Entstehung von Entzündungen.
"Unsere Ergebnisse", sagt Prof. Ronai, "zeigen, dass RNF5 das Schloss ist, das ein wichtiges entzündliches Protein unter Kontrolle hält."
Das Aufbrechen des Schlosses ist wie das Öffnen der "Büchse von Pandora", fügt er hinzu, und das Ergebnis ist, dass "S100A8 freigesetzt wird, um Entzündungen zu verursachen".
Ergebnisse in menschlichen Proben bestätigt
In einer abschließenden Reihe von Experimenten bestätigten die Forscher ihre Ergebnisse in menschlichen Darmproben. Sie testeten Gewebeproben, die aus dem Darm von 19 Personen mit Colitis ulcerosa entnommen worden waren, und verglichen die Ergebnisse mit Tests, die an gesundem Gewebe durchgeführt wurden.
Die Tests ergaben, dass niedrige RNF5- und hohe S100A8-Spiegel mit der Schwere der Erkrankung korrelierten, was die Ergebnisse der Studie widerspiegelte RNF5-gelöschte Mäuse.
Die Ergebnisse stimmen mit der Vorstellung überein, dass IBD auf Medikamente reagieren könnte, die entweder S100A8 deaktivieren oder RNF5 regulieren, schlägt Prof. Ronai vor.
"RNF5 scheint auch ein potenzieller Prädiktor für die Schwere der Erkrankung zu sein und könnte als diagnostischer Marker verwendet werden", schließt er.
"Als wir S100A8 als ein Protein identifizierten, das durch RNF5 in den Zellen, die den Darm auskleiden, reguliert wird, stellten wir fest, dass wir möglicherweise einen wichtigen Akteur bei IBD identifiziert haben."
Prof. Ze'ev A. Ronai
