Warum werden einige Brustkrebsarten behandlungsresistent?
Die meisten Brustkrebsarten sind Östrogenrezeptor-positiv, was bedeutet, dass Signale, die von Östrogen, einem Hormon, empfangen werden, das Wachstum der Tumoren fördern. Um die Ausbreitung dieser Krebsarten zu verhindern, werden normalerweise Östrogeninhibitoren verschrieben. Aber was passiert, wenn Tumore eine Behandlungsresistenz entwickeln?
Studien legen nahe, dass „ungefähr 70 Prozent“ aller Brustkrebserkrankungen Östrogenrezeptor-positiv (ER-positiv) sind.
Diese Krebsarten werden typischerweise mit Medikamenten wie Tamoxifen und Fulvestrant behandelt, die entweder die Hormonspiegel senken oder die Östrogenrezeptoren hemmen, um die Ausbreitung der Tumoren zu verhindern. Dies ist als endokrine Therapie bekannt.
Etwa ein Drittel der mit diesen Medikamenten behandelten Personen entwickelt jedoch eine Resistenz gegen sie, was sich negativ auf ihre Überlebenschancen auswirkt. Die Mechanismen, die der Therapieresistenz der Tumoren zugrunde liegen, sind nicht genau bekannt und stellen derzeit eine große Herausforderung dar.
In jüngster Zeit haben jedoch Spezialisten des Dana-Farber-Krebsinstituts in Boston, MA, erhebliche Fortschritte erzielt, um herauszufinden, was genau in den Körpern von Menschen geschieht, bei denen die endokrine Therapie nicht funktioniert.
Dr. Myles Brown - der Direktor des Zentrums für funktionelle Krebsepigenetik am Institut - und seine Kollegen untersuchten, wie bestimmte Genmutationen Krebszellen widerstandsfähiger machen und die Metastasierung erleichtern. Die Wissenschaftler hoffen, dass ihre Ergebnisse letztendlich zu effektiveren Ansätzen für Patienten führen können, die auf traditionelle Behandlungen nicht gut ansprechen.
Die Ergebnisse der Teamstudie wurden in der Zeitschrift veröffentlicht Krebszelle.
Die Mutationen, die die Behandlung behindern
In einer früheren Studie stellten Dr. Rinath Jeselsohn, der auch die neue Forschung leitete, und das frühere Team fest, dass Mutationen des Östrogenrezeptor-Gens von Krebszellen maßgeblich für die Resistenz des Krebses gegen die Behandlung verantwortlich sind.
Bei dieser Gelegenheit beobachteten die Wissenschaftler diese Mutationen bei metastasierten Tumoren von Frauen, die eine endokrine Therapie erhalten hatten und nicht darauf angesprochen hatten.
Im Anschluss an diese Entdeckung analysierten Dr. Jeselsohn und ihre Kollegen diese Mutationen anhand von Labormodellen für ER-positiven Brustkrebs und stellten fest, dass sie die Resistenz des Krebses gegen die Medikamente Tamoxifen und Fulvestrant unterstützten.
Die neue Studie enthüllte zusätzliche Mechanismen, die den Forschern bisher nicht bekannt waren.
Die genetischen Mutationen ermöglichten nicht nur die Anpassung der Tumoren an den Östrogenmangel, sondern waren auch für die Aktivierung von Genen verantwortlich, die eine weitere Ausbreitung der Krebstumoren ermöglichen würden.
Solche Mutationen - die es Genen ermöglichen, überraschende und neuartige Funktionen zu erlangen - werden als neomorphe Mutationen bezeichnet.
Daher haben die genetischen Mutationen zwei Auswirkungen, so dass der Krebstumor gleichzeitig zwei unterschiedliche „Angriffslinien“ ausführen kann.
"Obwohl die medikamentösen Therapien Tumore auswählen, die ohne Östrogen wachsen können", erklärt Dr. Brown, "verleihen die Mutationen dem Tumor auch einen metastatischen Vorteil."
Kombinierte Therapie bei resistenten Krebsarten
Nachdem sie die Auswirkungen von Mutationen auf Brustkrebstumoren festgestellt hatten, wandten sich Dr. Brown und seine Kollegen modernen Gen-Editing-Tools zu, nämlich CRISPR-Cas9, um genau zu bestimmen, welche Gene den Kern der Veränderungen im Zusammenhang mit Östrogenrezeptoren ausmachen.
Dies ergab, dass sich insbesondere ein Gen, CDK7 genannt, als Ziel für neue Krebsbehandlungen eignet. Dieses Gen codiert normalerweise das Enzym Cyclin-abhängige Kinase 7.
Dr. Brown und sein Team interessierten sich besonders für das Potenzial dieses Gens als Ziel, da bestehende Forschungen bereits Wege gefunden haben, die Expression von CDK7 zu blockieren.
Nathanael Gray, ebenfalls vom Dana-Farber Cancer Institute, experimentierte vor einigen Jahren mit einem Inhibitor für CDK7. Dieser experimentelle Inhibitor heißt THZ1 und zeigte Potenzial als Hilfsmittel für das Medikament Fulvestrant.
Die Kombination von Fulvestrant und THZ1 war sowohl in Zellkulturen von ER-positivem Brustkrebs als auch in Tiermodellen der Krankheit wirksam und verlangsamte das Tumorwachstum signifikant.
Dr. Brown und seine Kollegen glauben, dass Spezialisten durch die Kombination von zwei und zwei durch die kombinierten Ergebnisse all dieser vom Dana-Farber Cancer Institute durchgeführten Studien möglicherweise wirksame Behandlungen für ER-positive Brustkrebserkrankungen entwickeln können die nicht nur auf endokrine Therapie ansprechen.
"Diese Ergebnisse unterstützen das Potenzial dieser Kombination als therapeutische Strategie zur Überwindung der durch die ER-Mutanten verursachten endokrinen Resistenz", schlagen die Forscher vor.
Dr. Jeselsohn und ihre Kollegen versuchen derzeit, geeignete CDK7-Inhibitoren zu entwickeln, und sie hoffen, „diese Medikamente zu testen und eine klinische Studie für Patienten mit ER-positivem metastasiertem Brustkrebs zu entwickeln“.
