Alzheimer: Synthetisches Protein blockiert toxisches Beta-Amyloid
Alzheimer ist eine unerbittliche Krankheit, bei der sich toxische Cluster von Beta-Amyloid-Protein in Gehirnzellen ansammeln. Jetzt haben Wissenschaftler ein synthetisches Peptid oder kleines Protein entwickelt, das Beta-Amyloid in seinen frühen und schädlichsten Stadien blockieren kann.
Das synthetische Peptid, das nur 23 Aminosäuren enthält, faltet sich zu Strukturen, die als Alpha-Faltblätter bezeichnet werden. Die Blätter binden an kleine Beta-Amyloid-Klumpen im Frühstadium und verhindern, dass sie größere Massen bilden.
Ein Team der University of Washington (UW) in Seattle und anderer Forschungszentren in den USA entwarf und produzierte das synthetische Peptid und testete es auch in Zellen und Tieren.
Die Tests zeigten, dass Alpha-Blätter des Peptids die toxische Wirkung von Beta-Amyloid in kultivierten menschlichen Gehirnzellen reduzierten. Die Blätter blockierten auch frühe Formen von Beta-Amyloid in Tiermodellen der Alzheimer-Krankheit.
Das Verfahren der Nationalen Akademie der Wissenschaften wird in Kürze einen Artikel über die Studie veröffentlichen.
Die Forscher sagen, dass die Ergebnisse zu Behandlungen führen könnten, die toxisches Beta-Amyloid in seinen frühen Formen beseitigen. Sie sehen auch das Potenzial, das Peptid als Grundlage für einen Test zur Diagnose der Alzheimer-Krankheit zu verwenden, bevor Symptome auftreten.
Formen von Beta-Amyloid
Toxisches Beta-Amyloid ist ein charakteristisches Kennzeichen der Alzheimer-Krankheit. Aber nicht alle Formen von Beta-Amyloid sind toxisch. Gehirnzellen oder Neuronen bilden das Protein in einer einfachen Form, die als Monomer bezeichnet wird. Monomerformen von Beta-Amyloid erfüllen wesentliche Aufgaben in Gehirnzellen.
Bei Menschen mit Alzheimer-Krankheit bilden Beta-Amyloid-Monomere jedoch Oligomere, die bis zu 12 Monomere enthalten können.
Die Bildung von Proteinablagerungen ist ein typisches Merkmal von Krankheiten, bei denen sich ein Protein nicht richtig in die Form faltet, die es für seine Arbeit benötigt.
Bei der Alzheimer-Krankheit wachsen die Oligomere weiter in längere Formen und bilden schließlich viel größere Ablagerungen oder Plaques.
Zunächst dachten Wissenschaftler, dass Plaques die giftigste Form von Beta-Amyloid sind, die Symptome der Alzheimer-Krankheit hervorruft, wie Gedächtnisverlust und Denkvermögen.
Aufgrund wachsender Beweise deuten jedoch immer mehr Experten darauf hin, dass die früheren Oligomerstadien von Beta-Amyloid wahrscheinlich die giftigsten für Gehirnzellen sind.
Synthetisches Peptid zielt auf Oligomere ab
Die Forscher entwarfen die synthetischen Peptid-Alpha-Blätter so, dass sie auf Beta-Amyloid abzielen, während es sich im Stadium der Oligomerbildung befindet.
"Dies ist", sagt die entsprechende Studienautorin Valerie Daggett, Professorin für Bioingenieurwesen an der UW, "um eine spezifische Struktur von [Beta-Amyloid] zu erreichen, die von den toxischen Oligomeren gebildet wird."
Die Studie zeigt, dass es möglich ist, synthetische Peptid-Alpha-Faltblätter zu entwickeln, deren Strukturen die von Beta-Amyloid „ergänzen“, da es eine toxische Form annimmt, „während die biologisch aktiven Monomere intakt bleiben“.
Der Prozess der Herstellung von Proteinen in Zellen erzeugt schließlich Moleküle mit verschiedenen 3D-Formen. In der ersten Phase wird die lange Kette in eine von mehreren Grundformen gefaltet.
Das Team von Prof. Daggett hatte in früheren Arbeiten eine solche Grundform entdeckt - das Alpha-Blatt -, in der sie die Produktion von Proteinen auf Computern simuliert hatten.
Die kürzlich durchgeführte Studie zeigt, dass Beta-Amyloid-Oligomere die Alpha-Faltblattform annehmen, da sie längere Klumpen und Plaques bilden.
Es zeigt sich auch, dass das synthetische Peptid-Alpha-Faltblatt nur an Beta-Amyloid-Oligomer-Alpha-Faltblätter bindet und dass dies deren Toxizität neutralisiert.
Großer Rückgang der Beta-Amyloid-Oligomere
Das Team verwendete traditionelle und hochmoderne Spektroskope, um zu beobachten, wie sich Beta-Amyloid in kultivierten menschlichen Gehirnzellen von Monomeren über Oligomere zu Plaques entwickelte.
Sie bestätigten auch, dass Oligomere für Gehirnzellen schädlicher sind als Plaques. Dieser Befund stützt Studien, in denen Beta-Amyloid-Plaques im Gehirn von Menschen ohne Alzheimer-Krankheit gefunden wurden.
Das Team zeigte, dass die Behandlung von Hirngewebeproben aus einem Mausmodell der Alzheimer-Krankheit mit Alpha-Blättern aus synthetischem Peptid zu einer 82-prozentigen Reduktion der Beta-Amyloid-Oligomere führte.
Darüber hinaus reduzierte die Behandlung der lebenden Mäuse mit Alpha-Blättern aus synthetischem Peptid ihre Beta-Amyloid-Oligomer-Spiegel innerhalb von 24 Stunden um 40 Prozent.
Das Team führte auch Experimente mit einem anderen gängigen Modell der Alzheimer-Krankheit durch, dem Wurm Caenorhabditis elegans. Diese zeigten, dass die Behandlung mit Alpha-Blättern aus synthetischem Peptid die Lähmung aufgrund von Beta-Amyloid verzögern konnte.
Behandelte Würmer zeigten auch weniger Darmschäden, die entstehen, wenn sie sich von Bakterien ernähren, die Beta-Amyloid produzieren.
Schließlich zeigten die Forscher, dass es möglich sein könnte, Alpha-Blätter aus synthetischem Peptid zu verwenden, um die Gehalte an Beta-Amyloid-Oligomeren zu testen.
Prof. Daggett und ihr Team experimentieren bereits mit neuen Versionen von synthetischen Peptid-Alpha-Blättern, um diejenigen zu finden, die Beta-Amyloid-Oligomere noch effektiver neutralisieren können.
"[Beta-Amyloid] spielt definitiv eine führende Rolle bei der Alzheimer-Krankheit, aber während in der Vergangenheit die Plaques im Mittelpunkt standen, deuten immer mehr Untersuchungen darauf hin, dass Amyloid-Beta-Oligomere die toxischen Mittel sind, die Neuronen stören."
Prof. Valerie Daggett
