Durchbruch: Forscher reparieren Alzheimer-Gen
Bahnbrechende Forschungen zeigen erstmals, wie der bekannteste genetische Risikofaktor für die Alzheimer-Krankheit Anzeichen in menschlichen Gehirnzellen verursacht. Außerdem gelang es den Wissenschaftlern, das Gen zu korrigieren und seine schädlichen Auswirkungen zu beseitigen.
Die komplexe Rolle des Apolipoprotein (APOE) -Gens bei der Entwicklung von Alzheimer wurde ausführlich untersucht.
Zum Beispiel wissen Forscher, dass eine Kopie der APOE4-Genvariante das Alzheimer-Risiko um das Zwei- bis Dreifache erhöht.
Und zwei Kopien dieser genetischen Variante zu haben, birgt ein 12-fach höheres Risiko für Menschen.
Normalerweise besteht die Aufgabe von APOE darin, Anweisungen zur Herstellung des gleichnamigen Proteins bereitzustellen.
In Kombination mit Fetten erzeugt APOE Lipoproteine, die helfen, den Cholesterinspiegel durch unseren Blutkreislauf zu transportieren und zu regulieren.
Die E4-Version des Gens scheint jedoch für das Gehirn besonders schädlich zu sein. Mehrere Studien zeigen, dass diese genetische Variante das Risiko einer toxischen Amyloid-Beta- und Tau-Bildung erhöht.
Aber warum ist das so? Was macht die E4-Variante dieses Gens so viel schädlicher als andere Varianten?
Forscher der Gladstone-Institute in San Francisco, Kalifornien, wollten es herausfinden. Ihre Ergebnisse wurden gerade in der Zeitschrift veröffentlicht Naturmedizin.
APOE4 wurde erstmals in menschlichen Zellen untersucht
Insbesondere wollten die Forscher den feinen, aber entscheidenden Unterschied zwischen den E3- und E4-Varianten lokalisieren und verstehen, der das APOE4-Gen so verheerend macht.
Ist es ein Fall, fragten sich die Forscher, dass die E4-Variante dazu führt, dass APOE3 einige seiner Funktionen verliert? Oder hat mehr APOE4 toxische Wirkungen?
Der leitende Ermittler Dr. Yadong Huang - Professor für Neurologie und Pathologie an der University of California in San Francisco - erklärt die Bedeutung dieser Frage.
"Es ist von grundlegender Bedeutung", sagt er, "diese Frage zu beantworten, da sich dadurch die Art und Weise ändert, wie Sie das Problem behandeln." Wenn der Schaden durch den Verlust der Funktion eines Proteins verursacht wird, möchten Sie den Proteinspiegel erhöhen, um diese Funktionen zu ergänzen. "
"Wenn die Anreicherung eines Proteins jedoch zu einer toxischen Funktion führt, möchten Sie die Produktion des Proteins verringern, um dessen schädliche Wirkung zu blockieren."
Um dies herauszufinden, modellierten die Forscher die Krankheit in menschlichen Zellen und untersuchten erstmals die Wirkung von APOE4 auf menschliche Gehirnzellen. Dr. Huang erklärt, warum die Änderung des Krankheitsmodells an sich schon ein großer Schritt für die Alzheimer-Forschung war.
"Viele Medikamente", erklärt er, "wirken wunderbar in einem Mausmodell, aber bisher sind sie alle in klinischen Studien gescheitert. Ein Problem auf diesem Gebiet war, wie schlecht diese Mausmodelle menschliche Krankheiten wirklich nachahmen. “
Von Mäusen und Menschen: Studie findet Unterschiede
Durch Anwendung der Stammzellentechnologie auf Hautzellen von Menschen mit Alzheimer, die zwei Kopien des APOE4-Gens hatten, schufen Dr. Huang und sein Team Neuronen.
Die Forscher schufen auch Gehirnzellen aus Hautzellen von Menschen, die keine Alzheimer-Krankheit hatten und zwei Kopien des APOE3-Gens hatten.
Die Wissenschaftler fanden heraus, dass das APOE4-Protein in menschlichen Gehirnzellen eine „pathogene Konformation“ aufweist - was bedeutet, dass es eine abnormale Form aufweist, die verhindert, dass es richtig funktioniert, was zu einer Reihe von krankheitsverursachenden Problemen führt.
"APOE4-exprimierende Neuronen hatten nämlich einen höheren Grad an Tau-Phosphorylierung", schreiben die Autoren, "was nicht mit ihrer erhöhten Produktion von Amyloid- & bgr; -Peptiden zusammenhängt, und […] sie zeigten eine GABAerge Neuronendegeneration."
Wichtig war auch, dass „APOE4 die [Amyloid-Beta] -Produktion in menschlichen, aber nicht in Mausneuronen erhöhte.“
"Es gibt einen wichtigen Speziesunterschied in der Wirkung von APOE4 auf Amyloid Beta", erklärt der Autor der ersten Studie, Chengzhong Wang.
„Eine erhöhte Beta-Produktion von Amyloid ist in Mausneuronen nicht zu beobachten und könnte möglicherweise einige der Diskrepanzen zwischen Mäusen und Menschen hinsichtlich der Wirksamkeit von Arzneimitteln erklären. Dies wird eine sehr wichtige Information für die zukünftige Arzneimittelentwicklung sein. “
Chengzhong Wang
Korrektur des fehlerhaften Gens
Als nächstes wollten Dr. Huang und sein Team sehen, ob es der Verlust von APOE3 oder die Akkumulation von APOE4 war, die die Krankheit verursachte.
Also verglichen sie Neuronen, die weder die E3- noch die E4-Variante des Proteins produzierten, mit Zellen, denen APOE4 zugesetzt worden war.
Ersteres verhielt sich weiterhin normal, während das Hinzufügen von APOE4 zu Alzheimer-ähnlichen Pathologien führte. Dies bestätigte die Tatsache, dass es das Vorhandensein von APOE4 ist, das die Krankheit verursacht.
Als letzten Schritt suchten Dr. Huang und sein Team nach Möglichkeiten, um das fehlerhafte Gen zu reparieren.Zu diesem Zweck verwendeten sie einen zuvor entwickelten APOE4-Strukturkorrektor.
Es wurde in früheren Untersuchungen unter der Leitung von Dr. Huang gezeigt, dass der sogenannte Strukturkorrektor die Struktur von APOE4 so ändert, dass es eher wie das harmlose APOE3 aussieht und sich so verhält.
Die Anwendung dieser Verbindung auf humane APOE4-Neuronen korrigierte die Defekte, wodurch Anzeichen der Krankheit beseitigt, die normale Zellfunktion wiederhergestellt und den Zellen geholfen wurde, länger zu leben.
Die Forscher schließen daraus:
"Die Behandlung von APOE4-exprimierenden Neuronen mit einem niedermolekularen Strukturkorrektor verbesserte die schädlichen Auswirkungen und zeigte, dass die Korrektur der pathogenen Konformation von APOE4 ein praktikabler therapeutischer Ansatz für APOE4-bedingte [Alzheimer-Krankheit] ist."
