Brustkrebs: Fettleibigkeit kann einige Behandlungen behindern
Fettleibigkeit kann der Grund dafür sein, dass einige Krebsarten gegen Medikamente resistent werden, die die Bildung neuer Blutgefäße stoppen sollen, die das Tumorwachstum fördern. Dies geht aus jüngsten Untersuchungen des Massachusetts General Hospital in Boston hervor.
In einem jetzt in der Zeitschrift veröffentlichten Artikel Wissenschaftliche translationale MedizinDie Forscher erklären, wie Fettleibigkeit und damit verbundene molekulare Faktoren die Resistenz gegen anti-angiogene Inhibitoren bei Brustkrebs fördern können.
Die anti-angiogene Therapie, die das Wachstum von Blutgefäßen verhindern soll, die Tumore füttern, zeigt bei Menschen mit Brust- und anderen Krebsarten gemischte Ergebnisse.
Es ist auch bekannt, dass Fettleibigkeit das Risiko für viele Krebsarten, einschließlich Brustkrebs, erhöht.
Die neue Studie ist die erste, die einen Zusammenhang zwischen diesen beiden „Beobachtungen“ zeigt. Es bietet auch einige molekulare Ziele, die das Ansprechen auf die Behandlung mit anti-angiogenen Inhibitoren verbessern könnten.
"Zusammengenommen", erklärt der leitende Studienautor Dr. Joao Incio von der Abteilung für Radioonkologie am Massachusetts General Hospital, "zeigen unsere klinischen und präklinischen Ergebnisse, dass Fettleibigkeit die Resistenz gegen die Therapie mit anti-vaskulären endothelialen Wachstumsfaktoren bei Brustkrebs durch die Produktion mehrerer fördert entzündliche und proangiogene Faktoren, abhängig vom Subtyp des Krebses. “
"Die gezielte Behandlung dieser Resistenzfaktoren", fährt er fort, "könnte den Einsatz einer anti-angiogenen Therapie bei der Behandlung von Brustkrebs verjüngen."
Angiogenese und ihre Hemmung
Angiogenese ist ein natürlicher Prozess im Körper, der Blutgefäße repariert und wachsen lässt. Einige chemische Signale stimulieren den Prozess und einige chemische Signale hemmen ihn. Diese Werte werden normalerweise im Gleichgewicht gehalten, so dass Blutgefäße nur dann hergestellt werden, wenn und wo dies erforderlich ist.
Diese Prozesse spielen auch bei Krebs eine Schlüsselrolle. Ohne eine spezielle Blutversorgung können Tumore nicht wachsen und sich ausbreiten. Sie tun dies jedoch, weil sie auch chemische Signale erzeugen, die die Angiogenese auslösen, was zum Wachstum von Blutgefäßen führt, die sie mit Sauerstoff und Nährstoffen versorgen.
Angiogenese-Inhibitoren sind Arzneimittel, die die an der Angiogenese beteiligten chemischen Signale stören sollen. Eines dieser Medikamente blockiert den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF), ein Signalmolekül, das das Wachstum neuer Blutgefäße auslöst, wenn es an Proteine auf Zelloberflächen bindet.
Dr. Incio und seine Kollegen fanden jedoch heraus, dass Fettleibigkeit „die Resistenz gegen die VEGF-Inhibitor-Therapie fördert“, indem sie chemische Signale in Tumoren verändert. Sie stellen fest, dass es "Interleukin-6 [IL-6] und möglicherweise auch Fibroblasten-Wachstumsfaktor 2 [FGF-2] in der Tumormikroumgebung" erhöht.
Das Team entdeckte auch - mit Hilfe von „Mausmodellen für Krebs mit und ohne Fettleibigkeit“ -, dass die Resistenz gegen VEGF-Inhibitoren durch die Verwendung der „geeigneten Kombinationstherapie“ überwunden werden kann.
Fettleibigkeit, Anti-VEGF-Therapie bei Brustkrebs
Die Forscher begannen ihre Untersuchung mit der Analyse der Ergebnisse einer klinischen Studie, in der das Anti-VEGF-Medikament Bevacizumab mit und ohne Chemotherapie bei 99 Menschen mit Brustkrebs getestet wurde.
Vielversprechende Ergebnisse aus frühen klinischen Studien hatten in den USA zu einer beschleunigten Zulassung des Arzneimittels zur Behandlung von metastasiertem Brustkrebs geführt. Die Zulassung wurde dann jedoch widerrufen, nachdem nachfolgende Studien keine Hinweise auf einen Nutzen für das langfristige Überleben ergaben.
Die Studie, die Dr. Incio und seine Kollegen untersuchten, hatte gezeigt, dass Bevacizumab nur einem kleinen Prozentsatz der Menschen zugute kam.
Als die Forscher die Studiendaten analysierten, stellten sie fest, dass Personen mit einem Body-Mass-Index (BMI) von 25 oder höher - dh wenn sie in die Kategorie Übergewicht oder Fettleibigkeit fielen - bei der Diagnose größere Tumoren hatten.
Im Durchschnitt hatten diese Menschen Tumoren, die 33 Prozent größer waren als diejenigen, deren BMI unter 25 lag.
Darüber hinaus zeigten Gewebeproben von Menschen mit mehr Körperfett, dass ihre Tumoren eine geringere Blutversorgung hatten, was bekanntermaßen die Auswirkungen einer Chemotherapie verringert.
Weitere Untersuchungen zeigten, dass Menschen mit einem höheren BMI höhere zirkulierende Spiegel von zwei Molekülen hatten: IL-6, das die Entzündung fördert, und FGF-2, das die Angiogenese fördert.
Es gab auch Hinweise darauf, dass diese Faktoren in Fettzellen und angrenzenden Zellen in den Tumoren vorhanden waren.
Die Rolle von IL-6 und FGF-2 in Mausmodellen
In der nächsten Phase der Studie versuchten die Forscher, diese Ergebnisse in Mausmodellen für Brustkrebs mit und ohne Fettleibigkeit zu bestätigen. Sie verwendeten zwei Modelle: eines für Brustkrebs, der positiv für den Östrogenrezeptor (ER) ist, und das andere für dreifach negativen Brustkrebs.
Sie fanden im Fall der fettleibigen Mäuse heraus, dass die Tumormikroumgebungen - die viele Fettzellen enthielten und weniger Sauerstoff enthielten - schlecht auf die Anti-VEGF-Behandlung ansprachen. Auf molekularer Ebene waren die Reaktionen je nach Brustkrebs-Subtyp unterschiedlich.
Beispielsweise wiesen bei fettleibigen Mäusen mit ER-positivem Brustkrebs die Fettzellen und einige Arten von Immunzellen höhere Spiegel mehrerer entzündungsfördernder und angiogener Moleküle auf - einschließlich IL-6.
Die Forscher fanden heraus, dass sich die Reaktionen der Tiere auf die Anti-VEGF-Therapie verbesserten und denen der mageren Mäuse entsprachen, wenn sie IL-6 in den ER-positiven fettleibigen Mäusen blockierten.
Übergewichtige Mäuse mit dreifach negativem Brustkrebs zeigten dagegen höhere Spiegel an FGF-2, jedoch nicht an IL-6. In ihrem Fall erhöhte die Blockierung von FGF-2 ihre Reaktion auf die Behandlung auf die der mageren Mäuse.
Das Blockieren eines dieser Moleküle in mageren Mäusen mit beiden Arten von Brustkrebs verbesserte ihre Reaktion auf die Anti-VEGF-Behandlung nicht.
"Dies ist die erste Studie, die vorschlägt, dass Marker wie der Body-Mass-Index zur Personalisierung der Anti-VEGF-Therapie beitragen können, wobei Moleküle wie IL-6 oder FGF-2 bei übergewichtigen oder fettleibigen Krebspatienten blockiert werden."
Dr. Joao Incio
Die Wissenschaftler stellen fest, dass bereits mehrere Inhibitoren der beiden Signalwege verfügbar sind. Um beispielsweise FGF-2 in ihren Experimenten zu hemmen, verwendeten sie das weit verbreitete Diabetes-Medikament Metformin, das sich als vielversprechend erwiesen hat, um das Wachstum einiger Krebsarten zu verlangsamen.
