Kann diese neue Entdeckung uns helfen, Hirntumor zu beseitigen?
Glioblastoma multiforme ist die häufigste Art von Hirntumor mit „eingebauten“ Abwehrmechanismen, die ihm Resilienz verleihen. Werden neue Entdeckungen über die Abwehrkräfte dazu beitragen, diesen Krebs effizienter zu beseitigen?
Glioblastoma multiforme (GBM) ist eine Art von Hirntumor, der sich aus nicht-neuronalen Zellen im Zentralnervensystem entwickelt.
Das National Cancer Institute (NCI) schätzt, dass es 2018 in den USA 23.880 neue Diagnosen von GBM und anderen Krebsarten des Zentralnervensystems geben wird.
GBM ist schwierig zu behandeln. Dies liegt daran, dass die Zellen, aus denen es besteht, häufig therapieresistent sind und die Schädigung des angrenzenden gesunden Gewebes normalerweise dauerhaft ist, da das Gehirn sich nicht leicht selbst reparieren kann.
Aus diesem Grund haben Forscher der Virginia Commonwealth University in Richmond die Mechanismen untersucht, durch die sich Krebszellen schützen, in der Hoffnung, neue Wege zu ihrer Störung zu finden, die in Zukunft zu verbesserten Behandlungen führen könnten.
In einer Studie, deren Ergebnisse nun in veröffentlicht werden PNAS - Die Wissenschaftler konnten den Mechanismus identifizieren, durch den Gliomstammzellen den Zelltod vermeiden, und wie er ihn stören kann.
Wie Krebsstammzellen Zerstörung vermeiden
Der Autor der Studie, Paul B. Fisher, und sein Team erklären, dass Gliomstammzellen Anoikis vermeiden können, eine Art von Zelltod (oder Apoptose), der auftritt, wenn sich eine Zelle von der extrazellulären Matrix löst. Dies ist das „Gerüst“, das Zellen unterstützt und dabei hilft, die Differenzierung und Homöostase von Stammzellen zu regulieren.
Gliomstammzellen widerstehen Anoikis durch schützende Autophagie, bei der die Zellen ihren eigenen zellulären Detritus „essen“ und „recyceln“.
Die Forscher stellten fest, dass bei Gliomstammzellen die schützende Autophagie durch ein Gen namens MDA-9 / Syntenin reguliert wird, das ursprünglich von Fisher identifiziert wurde.
Dieses Gen wird, wie Fisher und andere zuvor gezeigt haben, auch bei vielen verschiedenen Krebsarten überexprimiert.
In dieser Studie konnte das Team feststellen, dass die Hemmung der MDA-9 / Syntenin-Expression den Abwehrmechanismus von Gliomstammzellen zu deaktivieren schien.
"Wir haben festgestellt, dass Gliomstammzellen, wenn wir die Expression von MDA-9 / Syntenin blockieren, ihre Fähigkeit verlieren, eine schützende Autophagie zu induzieren und Anoikis zu erliegen, was zum Tod von Krebszellen führt."
Paul B. Fisher
Insbesondere Fisher und der Forschungsmitarbeiter Webster K. Cavenee von der University of California in San Diego stellten zusammen mit ihren Kollegen fest, dass MDA-9 / Syntenin die Autophagie unterstützt, indem es ein anderes Gen, BCL2, aktiviert, das für die Induktion und Hemmung des Zelltods verantwortlich ist.
Störung des Selbstschutzmechanismus
MDA-9 / Syntenin unterstützt jedoch nicht nur die Autophagie. es hält es auf Niveaus, die niedrig genug sind, um nicht toxisch und zerstörerisch für die Gliomstammzellen zu werden. Dies erfolgt durch Signalisierung des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR).
Die EGFR-Signalübertragung ist wichtig für die Regulierung des „Wachstums, Überlebens, der Proliferation und der Differenzierung“ von Zellen. In mehreren Studien wurde nachgewiesen, dass eine übermäßige Signalübertragung das Tumorwachstum bei verschiedenen Krebsarten unterstützt.
Fisher erklärt jedoch: „Ohne MDA-9 / Syntenin kann EGFR die schützende Autophagie nicht mehr aufrechterhalten.“
"Stattdessen", fährt er fort, "kommt es zu stark erhöhten und anhaltenden toxischen Autophagien, die das Überleben von Krebszellen drastisch verringern."
Laut den Wissenschaftlern ist dies das erste Mal, dass dieser komplexe Zusammenhang zwischen schützender Autophagie und der Umgehung von Anoikis in GBM untersucht wurde.
„Dies ist die erste Studie, die einen direkten Zusammenhang zwischen MDA-9 / Syntenin, schützender Autophagie und Anoikis-Resistenz definiert“, erklärt Fisher und bemerkt, dass die an der Studie beteiligten Wissenschaftler „hoffen, dass sie diesen Prozess nutzen können neue und effektivere Behandlungen für GBM und möglicherweise andere Krebsarten zu entwickeln. “
In weiteren Experimenten verwendeten Fisher und sein Team humane GBM-Zellen und Gliomstammzellkulturen, um zu zeigen, dass die Unterdrückung der MDA-9 / Syntenin-Expression den Selbstschutzmechanismus des Krebses blockierte.
Dies wurde erneut in Mausmodellen menschlicher Gliomstammzellen beobachtet. In diesem Fall beobachteten die Forscher eine Erhöhung des Überlebens nach der Hemmung der MDA-9 / Syntenin-Expression.
Ihr Ziel ist es in Zukunft zu überprüfen, ob der in dieser Studie entdeckte Schutzmechanismus auch in Stammzellen anderer Krebsarten auftritt.
Und sie werden weiterhin neue Wege entwickeln, um MDA-9 / Syntenin zu hemmen, was hoffentlich zu einer verbesserten Krebsbehandlung führen kann.
