Könnte eine Haaranalyse eine Schizophrenie diagnostizieren?
Ein neuartiger Ansatz zur Untersuchung der biologischen Ursachen von Schizophrenie hat die übermäßige Produktion von Schwefelwasserstoff im Gehirn als Faktor identifiziert.
Das Kürzliche EMBO Molecular Medicine Die Studie legt auch nahe, dass ein Enzym, das zur Bildung von Schwefelwasserstoff im Gehirn beiträgt und Spuren im menschlichen Haar hinterlässt, als präsymptomatischer Biomarker für einen Subtyp der Schizophrenie dienen kann.
Die Forscher schlagen vor, dass die Ergebnisse zu einer neuen Klasse von Medikamenten gegen Schizophrenie führen könnten. Gegenwärtige Behandlungen, die auf das Dopamin- und Serotoninsystem des Gehirns abzielen, sind nicht immer wirksam und verursachen Nebenwirkungen.
"Die gezielte Behandlung des Stoffwechselweges von Schwefelwasserstoff bietet einen neuartigen therapeutischen Ansatz", folgerten die Autoren, deren Untersuchung gentechnisch veränderte Mäuse, postmortales menschliches Gehirngewebe und Menschen mit und ohne Schizophrenie umfasste.
Der leitende Studienautor Dr. Takeo Yoshikawa, der das Team für molekulare Psychiatrie am RIKEN-Zentrum für Gehirnforschung in Japan leitet, stellt fest, dass Pharmaunternehmen die Entwicklung neuer Therapien für Schizophrenie eingestellt haben.
"Für die Entwicklung neuartiger Medikamente ist ein neues Paradigma erforderlich", bemerkt er und fügt hinzu, dass derzeit etwa 30% der Patienten mit Schizophrenie gegen die Therapie mit Dopamin-D2-Rezeptor-Antagonisten resistent sind. "
Auf der Suche nach einem zuverlässigeren Marker
Kurz gesagt, die neue Studie untersucht die molekularen Grundlagen eines Verhaltensmarkers für Schizophrenie, der als Präpulshemmung bezeichnet wird, um einen zuverlässigeren, objektiveren biochemischen Marker zu identifizieren.
Die meisten Menschen reagieren auf einen plötzlichen Lärmstoß erschrocken. Wenn sie jedoch kurz zuvor einen kleineren kurzen Burst - oder Vorimpuls - hören, erschreckt sie der größere Burst viel weniger. Dies liegt daran, dass der Vorimpuls die Schreckreaktion hemmt.
Seit Jahrzehnten wissen Wissenschaftler, dass viele Menschen mit Schizophrenie eine geringere Präpulshemmung haben. Ihre erschreckende Reaktion auf ein plötzliches lautes Geräusch ist übermäßig, selbst wenn ein Vorimpuls vorliegt.
Dr. Yoshikawa und seine Kollegen nahmen die Präpulshemmung als Ausgangspunkt für ihre Untersuchung.
Sie verwendeten Mäusestämme mit unterschiedlichen Präpulshemmungsniveaus, um nach Mustern der Proteinexpression zu suchen, die diesen Niveaus entsprechen könnten.
Diese Suche identifizierte das Enzym Mpst. Die Forscher beobachteten, wie Mäuse mit geringer Präpulshemmung viel höhere Mpst-Spiegel im Gehirn aufwiesen als Mäuse mit hoher Präpulshemmung.
Mpst, Schwefelwasserstoff und Haarfollikel
In dem Wissen, dass eine der Funktionen von Mpst darin besteht, die Herstellung der Verbindung Schwefelwasserstoff zu unterstützen, testete das Team das Gehirn der Tiere und stellte fest, dass die Schwefelwasserstoffspiegel bei denen mit geringer Präpulshemmung höher waren.
"Niemand hat jemals über einen Kausalzusammenhang zwischen Schwefelwasserstoff und Schizophrenie nachgedacht", kommentiert Dr. Yoshikawa.
"Als wir dies entdeckten", fügt er hinzu, "mussten wir herausfinden, wie es passiert und ob diese Ergebnisse bei Mäusen für Menschen mit Schizophrenie zutreffen würden."
Nachdem die Forscher Mpst als Hauptverdächtigen identifiziert hatten, machten sie sich auf die Suche nach weiteren Beweisen. Sie konstruierten Mäuse, denen Mpst fehlte, und zeigten, dass sie eine höhere Präpulshemmung hatten als normale Mäuse.
Dieses Ergebnis implizierte, dass die Reduzierung von Mpst ein Weg sein könnte, die Präpulshemmung wiederherzustellen.
In der nächsten Phase der Beweiserhebung verglich das Team postmortales Hirngewebe von Menschen mit und ohne Schizophrenie.
Der Vergleich ergab eine stärkere Expression in dem Gen, das für Mpst im Gehirngewebe von Menschen mit Schizophrenie kodiert. Es zeigte sich auch, dass die Mpst-Spiegel der Schwere der Schizophrenie-Symptome vor dem Tod entsprachen.
In einer weiteren Reihe von Tests untersuchten die Forscher Haarfollikel von 149 Menschen mit Schizophrenie und 166 ohne Krankheit. Sie fanden höhere Spiegel des Proteins, das Informationen aus dem Gen, das für Mpst kodiert, in den Follikeln von Menschen mit Schizophrenie transkribiert.
Epigenetische Ursachen der Schizophrenie
Die Chancen, eine Schizophrenie zu entwickeln, beinhalten ein Zusammenspiel von Genen und Umwelt. Ein Beispiel für dieses Zusammenspiel sind epigenetische Veränderungen, bei denen chemische Markierungen auf der DNA die Genexpression verändern können, z. B. das Ein- und Ausschalten.
Tests an Mäusen und postmortalem menschlichem Gehirngewebe haben gezeigt, dass höhere Mpst-Spiegel mit DNA-Veränderungen korrelieren, die zu dauerhaften Veränderungen der Genexpression führen. In diesem Wissen suchte das Team nach Umweltfaktoren, die zu einem dauerhaften Anstieg der MPST führen könnten.
Da Schwefelwasserstoff vor durch Stress verursachten Entzündungen schützen kann, fragte sich das Team, ob entzündlicher Stress während der frühen Gehirnentwicklung zur Grundursache für Schizophrenie beitragen könnte.
"Wir fanden heraus, dass antioxidative Marker - einschließlich der Produktion von Schwefelwasserstoff -, die oxidativen Stress und Neuroinflammation während der Gehirnentwicklung kompensieren, mit den Mpst-Spiegeln im Gehirn von Menschen mit Schizophrenie korrelieren", bemerkt Dr. Yoshikawa.
Er spekuliert darüber, was dies für die Entstehung von Schizophrenie bedeutet, und schlägt vor, dass eine epigenetische Veränderung, die die Überproduktion von Schwefelwasserstoff einschaltet, für den Rest des Lebens des Einzelnen anhält. Er nennt diese durch „Sulfidstress“ induzierte Schizophrenie.
"Unsere Ergebnisse liefern ein neues Prinzip oder Paradigma für die Entwicklung von Arzneimitteln. Derzeit testen wir, ob die Hemmung der Schwefelwasserstoffsynthese die Symptome in Mausmodellen für Schizophrenie lindern kann."
Dr. Takeo Yoshikawa
