Könnte das Targeting von Varianten dieses Gens zur Bekämpfung der Alzheimer-Krankheit beitragen?
Wissenschaftler haben Genvarianten identifiziert, die das Alzheimer-Risiko durch Veränderung der Spiegel eines in der Liquor cerebrospinalis vorhandenen Proteins verändern können.
In einem neueren Wissenschaftliche translationale Medizin Papier beschreibt das internationale Team, wie Varianten in der MS4A4A Gen beeinflussen das Risiko einer früh und spät einsetzenden Alzheimer-Krankheit.
Die Genvarianten verändern die Spiegel eines Proteins namens TREM2, das dem Gehirn hilft, überschüssiges Amyloid und Tau zu beseitigen.
Die toxische Anreicherung von überschüssigem Amyloid und Tau-Proteinen im Gehirn ist ein Kennzeichen der Alzheimer-Krankheit.
Alzheimer ist eine Krankheit, die die Kommunikation im Gehirn beeinträchtigt, da sie Nervenzellen oder Neuronen und die Verbindungen zwischen ihnen schädigt. Mit fortschreitender Krankheit hören immer mehr Neuronen auf zu arbeiten und sterben ab.
"Die Ergebnisse deuten auf eine neue therapeutische Strategie hin", sagt der Co-Senior-Studienautor der neuesten Studie, Carlos Cruchaga, Ph.D., Professor für Psychiatrie und Direktor der Gruppe für Neurogenetik und Informatik an der Washington University School of Medicine in St. Louis, MO.
Veränderungen im Gehirn bei Alzheimer
Die Alzheimer-Krankheit beginnt in Teilen des Gehirns, an denen das Gedächtnis beteiligt ist. In der Regel breitet sich die Krankheit dann auf Bereiche aus, die für Argumentation, soziales Verhalten und Sprache verantwortlich sind. Schließlich bleiben nur wenige Teile des Gehirns intakt.
Auf diese Weise untergräbt die Alzheimer-Krankheit allmählich die Fähigkeit einer Person, sich zu erinnern, zu denken, ein Gespräch zu führen und ein unabhängiges Leben zu führen.
Mit fortschreitender Alzheimer-Krankheit treten im Gehirn viele Veränderungen der molekularen und zellulären Prozesse auf. Wissenschaftler haben einige ihrer Ergebnisse in postmortalen Proben von Hirngewebe beobachtet.
Ein charakteristisches Merkmal der Alzheimer-Krankheit ist der Aufbau von Beta-Amyloid-Protein, das toxische Plaques zwischen Neuronen bildet und deren ordnungsgemäße Funktion verhindert.
Ein weiteres Kennzeichen ist die Anreicherung eines Proteins namens Tau. Dieses Protein sammelt sich in Neuronen und bildet neurofibrilläre Verwicklungen, die ebenfalls toxisch sind. Die Tau-Verwicklungen stören die Fähigkeit der Neuronen, miteinander zu kommunizieren.
Es gibt zunehmend Hinweise darauf, dass komplexe Wechselwirkungen zwischen Ansammlungen von Tau und Beta-Amyloid zusammen mit anderen Faktoren eher die Ursache als das Nebenprodukt der Alzheimer-Krankheit sein könnten.
TREM2 und Mikroglia
Einer der anderen Faktoren, die an der Alzheimer-Krankheit beteiligt sind, ist die Rolle der Mikroglia. Wissenschaftler glauben, dass das Versagen dieser Immunzellen, Abfälle wie Beta-Amyloid-Plaques zu beseitigen, zur Alzheimer-Krankheit beiträgt.
Die Forscher haben sich auf TREM2 konzentriert, weil es Mikroglia anweist, Beta-Amyloid-Plaques zu entfernen und Entzündungen im Gehirn zu reduzieren.
Menschen mit einer Variante von TREM2, die nicht richtig funktioniert, zeigen Anzeichen von Plaquebildung zwischen ihren Gehirnzellen.
In der neuen Studie haben die Forscher TREM2 und die genetischen Faktoren, die seine Rolle bei der Alzheimer-Krankheit beeinflussen, genauer untersucht.
Sie haben bei 813 älteren Menschen den TREM2-Spiegel in der Liquor cerebrospinalis gemessen. Die Teilnehmer waren größtenteils zwischen 55 und 90 Jahre alt und umfassten Personen mit Alzheimer-Krankheit, andere mit unterschiedlich starker kognitiver Beeinträchtigung und einige ohne Symptome einer kognitiven Beeinträchtigung.
Das Team führte auch eine genomweite Assoziationsstudie (GWAS) der DNA der Teilnehmer durch, um „genetische Modifikatoren“ der Cerebrospinalflüssigkeit TREM2 zu identifizieren.
MS4A4A Varianten beeinflussen das Alzheimer-Risiko
"Es stellt sich heraus", sagt die Co-Senior-Studienautorin und Forscherin Celeste M. Karch, Ph.D., Assistenzprofessorin an der Abteilung für Psychiatrie der Washington University School of Medicine, "dass etwa 30% der Bevölkerung an der Studie teilnehmen." hatte Variationen in der MS4A4A Gene, die ihr Risiko für die Entwicklung der Alzheimer-Krankheit zu beeinflussen scheinen. "
"Einige Varianten haben Menschen vor Alzheimer geschützt oder sie widerstandsfähiger gemacht, während andere ihr Risiko erhöht haben", fügt sie hinzu.
Weitere Untersuchungen ergaben, dass einige MS4A4A Varianten mit einem Zusammenhang mit einem höheren Alzheimer-Risiko hatten einen Zusammenhang mit niedrigeren TREM2-Spiegeln. Im Gegensatz dazu schienen andere Varianten, die Verbindungen zu höheren TREM2-Spiegeln hatten, vor der Krankheit zu schützen.
Das Team bestätigte die Ergebnisse in DNA-Proben einer separaten Gruppe von 580 älteren Menschen.
"Wenn wir etwas tun können, um den Spiegel des TREM2-Proteins in der Liquor cerebrospinalis zu erhöhen, können wir uns möglicherweise vor der Alzheimer-Krankheit schützen oder deren Entwicklung verlangsamen."
Prof. Carlos Cruchaga
