Osteoporose: Neue Tools helfen dabei, potenzielle Risikogene zu identifizieren
Eine Kombination leistungsfähiger Werkzeuge hat Wissenschaftlern geholfen, zwei neue Gene zu identifizieren, die durch ihre Wirkung auf die Knochendichte zur Osteoporose beitragen könnten. Der Befund könnte zu besseren Behandlungen für die knochenschwächende Krankheit führen.
Die Studie von Forschern des Kinderkrankenhauses von Philadelphia (CHOP) in Pennsylvania zeigt, wie wichtig es ist, die 3D-Geographie des Genoms bei der Lokalisierung von Genen zu verstehen, die Krankheiten verursachen.
Das Team weist darauf hin, dass die Identifizierung von DNA-Varianten oder Unterschieden hinter Krankheiten nicht unbedingt ausreicht, um die Gene zu lokalisieren, die die Krankheit verursachen. Die Varianten könnten beispielsweise Auslöser von Genen in anderen Teilen des Genoms sein.
In einem Artikel, der jetzt im Journal erscheint NaturkommunikationDie Forscher beschreiben, wie sie die 3D-Geographie von DNA in knochenbildenden Zellen untersuchten, um Gene zu lokalisieren, die die Knochenmineraldichte beeinflussen könnten.
Sie schlagen vor, dass ihre Methoden auch dazu beitragen könnten, andere genetische Erkrankungen, einschließlich pädiatrischer Erkrankungen, zu untersuchen.
"Die Geographie des Genoms ist nicht linear", sagt Co-Senior-Studienautor Struan F. A. Grant Ph.D., Direktor des Zentrums für räumliche und funktionelle Genomik am CHOP.
„Da DNA in Chromosomen gefaltet ist“, erklärt er, „können Teile des Genoms in physischen Kontakt kommen und wichtige biologische Interaktionen ermöglichen, die die Expression eines Gens beeinflussen. Deshalb untersuchen wir die dreidimensionale Struktur des Genoms. "
Osteoporose und das Genom
Osteoporose ist eine Krankheit, die die Knochen zunehmend schwächt und das Risiko von Frakturen erhöht, insbesondere an Handgelenk, Wirbelsäule und Hüfte.
Knochengewebe lebt und fügt ständig neuen Knochen hinzu und entfernt alten Knochen. In der Kindheit begünstigt der Prozess die Bildung von neuem Gewebe, wodurch Knochen wachsen und stärker werden können.
Mit zunehmendem Alter erreicht die Knochenbildung jedoch einen Höhepunkt und bleibt dann immer weiter hinter der Knochenentfernung zurück, so dass die Knochen zunehmend weniger dicht und schwächer werden.
Die National Institutes of Health (NIH) schätzen, dass es in den USA mehr als 53 Millionen Menschen gibt, die bereits an Osteoporose leiden oder aufgrund der geringen Knochenmineraldichte ein hohes Risiko haben, an Osteoporose zu erkranken.
Wissenschaftler haben das menschliche Genom vor mehr als 10 Jahren entschlüsselt. Seitdem haben viele genomweite Assoziationsstudien (GWAS) Varianten oder Bausteinsequenzen in der DNA identifiziert, die bei Menschen mit bestimmten Krankheiten häufiger auftreten.
In ihrer Studienarbeit stellen Dr. Grant und seine Kollegen fest, dass Osteoporose „eine wesentliche genetische Komponente“ hat.
Sie erklären jedoch weiter, dass GWAS zwar DNA-Varianten entdeckt hat, die „stark mit der Knochenmineraldichte assoziiert sind“, dies jedoch nicht mit dem Auffinden der Gene identisch ist, die den Knochenbildungsprozess tatsächlich steuern.
3D-Kartierung von Varianten zu Genen
Der Zweck ihrer Studie war es daher, GWAS-abgeleitete Positionen von Varianten der Knochenmineraldichte in einer hochauflösenden 3D-Übung zur Kartierung von Varianten zu Genen in menschlichen Osteoblasten zu verwenden, bei denen es sich um Zellen handelt, die neuen Knochen bilden.
Diese Übung umfasste die Analyse der 3D-Geographie der eng gefalteten und verpackten DNA in Chromosomen. Mithilfe einer speziellen Technik der „räumlichen Genomik“ konnte das Team die „genomweiten Wechselwirkungen“ zwischen GWAS-abgeleiteten Varianten der Knochenmineraldichte und dem Rest des Genoms abbilden.
Dabei beobachteten sie „konsistente Kontakte“ zu potenziellen kausalen Genen von rund 17 Prozent der 273 GWAS-abgeleiteten Knochenmineraldichtestellen, die sie untersuchten.
Dies führte zur Identifizierung von zwei neuen Genen mit einer potenziellen „ursächlichen Rolle“ bei Osteoporose: ING3 und EPDR1. Das Team bestätigte die starke Rolle der Gene, indem es zeigte, dass die Stummschaltung der Gene die Bildung von neuem Knochen durch Osteoblasten verhindert.
Die Forscher stellen fest, dass es zusätzlich zu diesen „ursächliche Gene“ geben könnte. Sie weisen jedoch auch darauf hin, dass die Variante, auf die verwiesen wird ING3 hängt stark mit der Knochendichte im Handgelenk zusammen, die die häufigste „Frakturstelle bei Kindern“ ist.
Sie legen nahe, dass weitere Studien zu den biologischen Pfaden beteiligt sind ING3 könnte zu neuen Behandlungen führen, um den Knochen zu stärken und Frakturen vorzubeugen.
Er und sein Team arbeiten bereits mit anderen Gruppen am CHOP und an anderen Institutionen zusammen, um für andere Zelltypen Varianten-zu-Gen-Atlanten zu erstellen. Diese sollten sich für die Entwicklung neuer Therapien für viele Krankheiten als wertvoll erweisen, darunter „Krebs bei Kindern, Diabetes und Lupus“, sagt Dr. Grant.
„Wir haben zwei neue Gene identifiziert, die knochenbildende Zellen beeinflussen, die für Frakturen und Osteoporose relevant sind. Darüber hinaus könnten die von uns verwendeten Forschungsmethoden breiter auf andere Krankheiten mit einer genetischen Komponente angewendet werden. “
Struan F. A. Grant Ph.D.
