Parkinson: Könnte dieses "fehlende Glied" eine Ursache sein?
Wissenschaftler haben nun einen fehlerhaften Zellprozess identifiziert, der verschiedenen Parkinson-Formen gemeinsam sein kann, und sie schlagen einen Mechanismus vor, durch den er zur Krankheit führen könnte.
Dieser Prozess beinhaltet eine Gruppe von Lipiden oder Fettmolekülen, die Ceramide genannt werden und in Zellmembranen vorkommen und eine wichtige Rolle in ihrer Funktion und Struktur spielen.
Ein Artikel, der jetzt in der Zeitschrift veröffentlicht wird Zellstoffwechsel beschreibt, wie das Team am Baylor College of Medicine in Houston, TX, in einem Fruchtfliegenmodell die unerwartete Entdeckung eines fehlerhaften Genzustands mit Parkinson-ähnlichen Symptomen machte.
Frühere Studien haben Gene und Zelldefekte identifiziert, die mit der Parkinson-Krankheit und anderen Hirnstörungen mit ähnlichen Symptomen zusammenhängen. Die Forscher schlagen vor, dass Ceramide das „fehlende Glied“ sind, als sie verbinden.
"Zahlreiche Gene", behauptet der leitende Studienautor Hugo J. Bellen, Professor für Molekular- und Humangenetik und Neurowissenschaften am Baylor College of Medicine, "wurden mit Parkinson-Krankheit oder Parkinson-ähnlichen Krankheiten in Verbindung gebracht. Dennoch gibt es immer noch wenig Verständnis dafür, wie diese Gene diese Zustände verursachen. “
Parkinson-Krankheit und Parkinsonismus
Die Parkinson-Krankheit beeinträchtigt die Bewegung und wird mit der Zeit schlimmer. Die typischen Symptome sind Zittern, Muskelsteifheit und Langsamkeit. Es kann auch nichtmotorische Symptome wie Schlafstörungen, Depressionen, Angstzustände und Müdigkeit aufweisen.
Weltweit leben rund 10 Millionen Menschen mit Parkinson, davon leben rund 1 Million in den USA.
Während die Krankheit meistens nach dem 50. Lebensjahr auftritt, gibt es eine Form, die als früh einsetzende Parkinson-Krankheit bezeichnet wird und sich bei jüngeren Menschen entwickelt.
Die Krankheit entwickelt sich aufgrund der Zerstörung von Nervenzellen oder Neuronen in einem Teil des Gehirns, der die Bewegung steuert. Die Zellen produzieren eine Chemikalie namens Dopamin, die Botschaften zwischen dem Gehirn und dem Rest des Körpers überträgt, die für die Steuerung der Bewegung wichtig sind.
Parkinsonismus ist ein allgemeiner Begriff für Zustände, die ähnliche Symptome wie Parkinson hervorrufen, insbesondere Langsamkeit der Bewegung oder Bradykinesie, die das „bestimmende Merkmal“ ist. Die Parkinson-Krankheit ist die häufigste Ursache für Parkinson.
Fruchtfliegenmodell des Parkinsonismus
Die Studie begann mit der Erforschung des menschlichen Gens PLA2GA6. Es ist bekannt, dass Mutationen des Gens Parkinsonismus und andere Störungen verursachen, die den Verlust von Gehirngewebe beinhalten.
Frühere Studien haben gezeigt, dass das Gen Anweisungen zur Herstellung eines Enzyms namens Phospholipase enthält. Das Enzym wirkt auf Phospholipide, eine Gruppe von Fetten, von denen bekannt ist, dass sie wichtige Bestandteile des Nervensystems sind. Abgesehen davon ist jedoch nicht viel über sie bekannt.
Um die Auswirkungen von zu untersuchen PLA2GA6 In Zellen verwendeten die Forscher ein Fruchtfliegenmodell des Parkinsonismus, das durch Stummschaltung hergestellt wird iPLA2-VIADies ist das Fliegenäquivalent des menschlichen Gens.
Fliegen, denen das Gen fehlte, lebten ein Drittel so lange wie normale Fliegen, und ihre Zellen zeigten ähnliche Merkmale wie menschliche Zellen mit PLA2G6 Mutationen.
Die Forscher bestätigten im Einklang mit früheren Studien auch, dass jugendliche mutierte Fliegen gesund waren, aber im Alter allmählich eine Neurodegeneration entwickelten.
Mangel an Nervensystem
Sie fanden auch heraus, dass das Fehlen des Gens zwei weitere Auswirkungen auf die Fliegen hatte: Sie brauchten länger, um sich von physischen Auswirkungen zu erholen, und sie zeigten auch fortschreitende Probleme mit der visuellen Reaktion. Beide Effekte deuteten auf Defizite des Nervensystems hin.
Als sie die Neuronen in den Augen der mutierten Fliegen mit Elektronenmikroskopen untersuchten, stellten die Wissenschaftler fest, dass ihre Membranen abnormale „Einschlüsse“ oder Klumpen enthielten, die in den normalen Fliegen nicht vorhanden waren.
Sie fanden auch mehrere andere Anomalien, einschließlich missgebildeter Mitochondrien und ungewöhnlich großer Lysosomen. Mitochondrien sind Kompartimente in Zellen, die Energie für die Zelle erzeugen. Anomalien in Mitochondrien treten häufig bei Morbus Parkinson auf.
Lysosomen sind eine andere Art von Kompartiment innerhalb von Zellen, die als Recyclingzentren für abgenutzte Zellmaterialien, einschließlich Membranen, dienen.
Wenn Sie diese Ergebnisse zusammen betrachten, zeigen sie an, dass die iPLA2-VIA Das Gen ist wichtig, um die richtige Membranstruktur und -form aufrechtzuerhalten “, erklärt Prof. Bellen.
Die Forscher gingen davon aus, dass die iPLA2-VIA Gen liefert Anweisungen zur Herstellung des Enzyms, das auf Phospholipide wirkt, sie würden Probleme mit Phospholipiden in den Fliegen ohne das Gen finden. Dies würde dann die Ergebnisse erklären.
Die Rolle von Ceramiden
Zu ihrer Überraschung fanden die Forscher jedoch nicht das, was sie erwartet hatten. Die Phospholipide in den mutierten Fliegen verhielten sich normal.
Also richteten sie ihre Aufmerksamkeit auf andere Lipide, und dies war der Zeitpunkt, an dem sie ungewöhnlich hohe Ceramidspiegel in den Akten bemerkten, denen das fehlte iPLA2-VIA Gen.
Sie gaben dann einige der mutierten Fliegenmedikamente, die die Ceramidproduktion blockieren. Das Team stellte fest, dass die behandelten Mutantenfliegen im Vergleich zu unbehandelten Mutantenfliegen nicht nur geringere Ceramidspiegel in ihren Zellen aufwiesen, sondern auch weniger Symptome einer Neurodegeneration und verschiedene andere Defizite des Nervensystems aufwiesen. Ihre Zellen hatten auch weniger Anomalien in ihren Lysosomen.
Weitere Untersuchungen ergaben, dass das Problem in der Rückgewinnung und dem Recycling von Lipiden in Ceramiden lag. Eine andere Zellkomponente, die als Retromer bezeichnet wird, findet und extrahiert die Lipide, bevor sie zum Recycling in Lysosomen gelangen, und sendet sie an die Membranen. Wenn die Lipide nicht extrahiert werden, werden sie recycelt, um mehr Ceramid zu produzieren.
Wenn das Retromer nicht richtig funktioniert, steigt der Ceramidgehalt an, was zu einer Steifheit der Zellmembranen führt. Dies führt zu einem Teufelskreis, der das Retromer weiter deaktiviert und einen weiteren Anstieg der Ceramidspiegel verursacht. Dies führt schließlich zu einer Neurodegeneration.
Andere Links und Alpha-Synuclein
In einem anderen Teil der Studie bestätigte das Team, dass die mutierten Fliegen geringere Mengen an Retromerproteinen namens VPS35 und VPS26 aufwiesen. Bei normalen Fliegen binden diese an das iPLA2-VIA-Protein und tragen zur Stabilisierung der Retromerfunktion bei.
Weitere Tests zeigten, dass die Verbesserung der Retromerfunktion zu einer Verringerung der Defekte führte, die bei den mutierten Fruchtfliegen beobachtet wurden, denen das fehlte iPLA2-VIA Gen. "Interessanterweise", bemerkt Prof. Bellen, "Mutationen in der Vps35 Gen verursachen auch Parkinson. "
Die Forscher replizierten die Ergebnisse mit im Labor gezüchteten tierischen Gehirnzellen. Sie fanden auch heraus, dass hohe Spiegel eines Proteins, das bei der Parkinson-Krankheit häufig im Gehirn vorkommt, Alpha-Synuclein genannt, auch eine Retromerdysfunktion, große Lysosomen und einen Anstieg der Ceramidspiegel verursachen.
Die Forscher schlagen vor, dass ihre Ergebnisse einen neuen Zusammenhang zwischen bisher nicht zusammenhängenden Merkmalen der Parkinson-Krankheit aufzeigen.
"Wir denken, dass unsere Arbeit wichtig ist, weil sie auf einen möglichen Mechanismus hinweist, der zu Parkinson und möglicherweise zur Parkinson-Krankheit führt."
Prof. Hugo J. Bellen
