Das Targeting dieses Proteins könnte helfen, das Altern zu bekämpfen
Wissenschaftler haben einen unbekannten genetischen Mechanismus des Zellstoffwechsels entdeckt, der mit zunehmendem Alter zunehmend gestört wird.
Forscher der École Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL) in der Schweiz schlagen vor, dass ihre Ergebnisse zu neuen Zielen für Behandlungen zur Bekämpfung des Alterns und altersbedingter Erkrankungen führen könnten.
Ihre Entdeckung betrifft ein Protein, das die Funktion der Mitochondrien verändert. Dies sind die winzigen Krafteinheiten in den Zellen, die ihnen ihre Energie geben.
Das EPFL-Team stellte fest, dass Gehirn- und Muskelgewebe gealterter Tiere einen hohen Proteingehalt aufwies, der als Pumilio-RNA-Bindungsfamilienmitglied 2 (PUM2) bezeichnet wird.
Eine Studienarbeit in der Zeitschrift Molekulare Zelle beschreibt, wie das Altern höhere PUM2-Spiegel induziert, die wiederum die Spiegel eines anderen Proteins reduzieren, das als mitochondrialer Spaltfaktor (MFF) bezeichnet wird.
MFF hilft Zellen, große Mitochondrien in kleinere Einheiten zu zerlegen und sie zu beseitigen. Die Gewebeproben der gealterten Tiere hatten auch niedrigere MFF-Werte.
Die Forscher schlagen vor, dass der PUM2 / MFF-Weg mit zunehmendem Alter der Tiere immer mehr dysreguliert wird.
Wenn die PUM2-Werte steigen, senken sie die MFR-Werte. Das Ergebnis ist, dass Zellen zunehmend nicht mehr in der Lage sind, kleinere Mitochondrien aufzubrechen und zu beseitigen. Mit der Zeit sammeln sich Zellen und Gewebe immer mehr große, ungesunde Mitochondrien an.
RNA-bindende Proteine und Alterung
PUM2 ist ein RNA-bindendes Protein. Diese Moleküle verändern die Genexpression, indem sie an die Messenger-RNA (mRNA) -Moleküle binden, die DNA-Code für die Verarbeitung von Zellen tragen.
In der kürzlich durchgeführten Studie entdeckte das Team, dass PUM2, wenn es an mRNA-Moleküle bindet, die den DNA-Code für MFF tragen, die Fähigkeit der Zellen blockiert, aus diesen mRNA-Molekülen MFF-Protein herzustellen.
Die meisten Forschungen zu Molekülen, die das Altern in Zellen und Geweben beeinflussen, konzentrieren sich auf die Gentranskription in mRNA. Dies ist jedoch nur der erste Schritt in dem komplexen Prozess der Übertragung von in Genen enthaltenen Informationen in die Funktionsweise von Zellen.
Die EPFL-Forscher entdeckten den PUM2 / MFF-Weg, als sie beschlossen, den Schritt zu untersuchen, der nach der Gentranskription auftritt.
Als sie tierische Zellen untersuchten, um RNA-bindende Proteine zu identifizieren, die sich mit dem Alter änderten, stellten sie fest, dass PUM2 bei älteren Tieren besonders erhöht war.
PUM2 bindet nur an mRNA-Moleküle, die Stellen aufweisen, die es erkennt. Wenn es an die mRNA bindet, stoppt es die Übersetzung des Codes in das entsprechende Protein.
Unter Verwendung eines "Systemgenetik" -Ansatzes entdeckte das Team eine bisher unbekannte mRNA, an die PUM2 bindet. Dies war die mRNA, die den Code für Zellen zur Herstellung von MFF trägt.
Die Geneditierung kehrte altersbedingte Effekte um
In einem anderen Teil der Studie zeigten die Forscher, wie es möglich sein könnte, die altersbedingte Wirkung von PUM2 auf Zellen und Gewebe umzukehren.
Mithilfe der CRISPR-Cas9-Gen-Editing-Technologie reduzierten sie PUM2 in den Muskeln alter Mäuse, indem sie das entsprechende kodierende Gen zum Schweigen brachten.
Dies führte zu höheren Mengen an MFF-Protein, was - durch vermehrtes Aufbrechen und Entfernen von Abfällen - die Mitochondrienfunktion bei gealterten Mäusen verbesserte.
Das Team untersuchte auch einen ähnlichen Mechanismus im Spulwurm Caenorhabditis elegansDies ist ein Modell, mit dem Wissenschaftler häufig molekulare Pfade untersuchen.
Im Spulwurm induziert das Altern höhere Spiegel des RNA-bindenden Proteins PUF-8. Die Forscher fanden heraus, dass die Stummschaltung des entsprechenden PUF-8-Gens bei älteren Würmern die Funktion ihrer Mitochondrien verbesserte und ihre Lebensdauer verlängerte.
Andere Studien haben RNA-bindende Proteine mit neuromuskulären degenerativen Erkrankungen verknüpft. Sie haben auch gezeigt, dass sie sich häufig zu Klumpen sammeln, die als pathologische Körnchen bezeichnet werden.
Die EPFL-Forscher fanden heraus, dass PUM2 mit zunehmendem Alter eine ähnliche Tendenz hat, sich in Partikel zu verklumpen, die MFF-mRNA binden und einfangen.
