Aggressives Melanom: Zirkuläre RNA erklärt die Ausbreitung
Die Forscher haben die feinen molekularen und epigenetischen Mechanismen untersucht, die die aggressive Ausbreitung des Melanoms erklären.
RNA ist neben DNA und Proteinen eines der drei essentiellen Makromoleküle, die für alle Lebensformen notwendig sind.
Der typische Prozess, der allen bekannten Lebensformen zugrunde liegt, besteht aus drei Schritten: Die genetische Information aus unserer DNA - die als „Blaupause“ der Zelle fungiert - wird in eine RNA- „Fotokopie“ umgewandelt, die wiederum zur Erstellung beiträgt Proteine, die von der Zelle benötigt werden.
Die meiste RNA liegt in linearer Form vor. Einige RNA-Moleküle sind jedoch zirkulär. Diese werden als zirkuläre RNAs (circRNA) bezeichnet.
Lineare RNA codiert Proteine, aber nur sehr wenige circRNAs haben klar verstandene Funktionen. Tatsächlich beginnt die medizinische Gemeinschaft erst jetzt, den Beitrag von circRNA zur normalen Physiologie und Krankheit aufzuklären, schreiben die Autoren eines neuen Papiers.
Welche Rolle spielen circRNAs bei der Ausbreitung von Melanomen? Ältere Studienautorin Eva Hernando, Ph.D. - ein außerordentlicher Professor am Institut für Pathologie der Langone Health der New York University (NYU) - und Kollegen machten sich auf den Weg, um dies zu untersuchen.
Die Frage ist wichtig, erklären die Forscher in ihrer Krebszelle Studie, weil metastatische Ausbreitung die Ursache für 90% der Todesfälle im Zusammenhang mit Krebs ist. Der entscheidende Moment, in dem sich Krebs zu einem metastatischen Punkt ausbreitet, kann das Ergebnis für eine krebskranke Person bestimmen.
Das Melanom ist ein gutes Modell zur Untersuchung der Mechanismen der Metastasierung, da seine Ausbreitung besonders aggressiv ist: Metastasen können bei Primärtumoren von nur wenigen Millimetern auftreten.
Genetische Fehler erklären, wie Melanomkrebszellen aus normalen Zellen hervorgehen, aber DNA-Fehler erzählen nicht die ganze Geschichte, wenn es darum geht, die Ausbreitung des Krebses zu erklären, sagen die Forscher.
Wie eine circRNA die Metastasierung antreiben oder stoppen kann
In der neuen Studie führten Hernando und sein Team Experimente in Zellkulturen aus menschlichen Melanomgeweben und Mausmodellen durch, um die Rolle von circRNAs zu untersuchen.
Die Analysen zeigten, dass eine circRNA namens CDR1as der Schlüssel ist. Wenn dieses Molekül epigenetisch zum Schweigen gebracht wird, fördert es die Ausbreitung von Krebs und wenn es aktiviert wird, hemmt es die aggressive Ausbreitung von Krebs.
Frühere Studien, schreiben die Autoren, haben auf eine mögliche Funktion von circRNAs hingewiesen: Sie können an Proteine binden, die sich dann an RNA anlagern und die Zellfunktionen beeinflussen.
In dieser spezifischen Studie zeigten die Forscher, dass Metastasen auftreten, wenn die Wechselwirkung zwischen CDR1as und einem solchen RNA-bindenden Protein unterbrochen wird. Das RNA-bindende Protein heißt IGF2BP3.
Hernando und Kollegen haben CDR1as zum Schweigen gebracht, um zu sehen, wie sich dies auf die Metastasierung auswirken würde. Sie sahen, dass sich das RNA-bindende Protein IGF2BP3 beim Ausschalten von CDR1as frei bewegte und die Metastasierung förderte.
Im Gegensatz dazu verbindet sich CDR1as bei Aktivierung mit IGF2BP3 und verhindert so, dass es zu anderen pro-metastatischen Proteinen abweicht.
"Wir fanden heraus, dass CDR1as ein bekanntes Pro-Krebs-Protein namens IGF2BP3 hemmt und eine neue Funktion von CDR1as aufdeckt, die therapeutische Auswirkungen haben kann", erklärt der Erststudienautor Douglas Hanniford, Ph.D., ein Ausbilder in der Abteilung für Pathologie an der NYU Langone Health .
Das Team enthüllte auch die epigenetischen Mechanismen, durch die CDR1as zum Schweigen gebracht und in Melanomzellen nicht mehr produziert wurde.
Epigenetische Veränderungen an Genen beeinflussen ihre Funktion, ohne ihren DNA-Code zu verändern.
"Unsere Studie liefert neue Einblicke in das aggressive Verhalten von Melanomen und [es] ist das erste, das eine circRNA als Suppressor der Metastasierung entlarvt."
Eva Hernando, Ph.D.
