Krebs: "Intelligente Arzneimittelabgabe" ist auf dem Weg
Neue Forschungsergebnisse ebnen den Weg für die Abgabe von Krebsmedikamenten an Tumoren mit einer noch nie dagewesenen Präzision.
Das neue „intelligente Arzneimittelabgabesystem“ verwendet eine Nanokapsel, die ihre Arzneimittelbelastung nur dann abgibt, wenn sie auf zwei Tumorsignale in der richtigen Reihenfolge trifft.
Ein "Proof-of-Principle" -Papier - jetzt in der Zeitschrift veröffentlicht Chemische Wissenschaft - beschreibt, wie das System als Reaktion auf eine Folge von zwei Zuständen, die innerhalb von Tumoren auftreten, erfolgreich funktioniert.
Die erste Bedingung war ein Anstieg des Säuregehalts über einen bestimmten Schwellenwert, und die zweite war das Vorhandensein einer Substanz namens Glutathion, deren Spiegel bei bestimmten Tumorarten höher sind.
Das Erfüllen dieser beiden Bedingungen - in genau dieser Reihenfolge - informiert die Nanokapsel darüber, dass sie in eine „mehrstufige Tumor-Mikroumgebung“ eintritt, wodurch sie ihre Wirkstoffbeladung freisetzt. Wenn es nur eine Bedingung erfüllt oder diese in umgekehrter Reihenfolge erfüllt, setzt es das Medikament nicht frei.
Der leitende Studienautor Wei-Hong Zhu, Professor für Chemie an der Ostchinesischen Universität für Wissenschaft und Technologie in Shanghai, und sein Team testeten das System zuerst in Laborzellen und dann in lebenden Mäusen.
"Neue Generation von Drogen"
Die Nanokapsel setzt einzigartige fluoreszierende Marker frei - einen, wenn sie die erste Bedingung erfüllt, und einen anderen, wenn sie die zweite erfüllt -, was bedeutet, dass der Fortschritt der Arzneimittelabgabe genau verfolgt werden kann, wenn dies geschieht.
Dies eröffnet die Möglichkeit, das System als „intelligenten Fluoreszenzsensor“ für eine genauere Diagnose einzusetzen.
Prof. Zhu sagt, dass er und seine Kollegen glauben, dass die Forschung zu einer „neuen Generation von Medikamenten“ führen wird, die so programmiert werden kann, dass sie auf logische Weise auf bestimmte Reize reagiert.
Einer der Gründe, warum ihr neues System die Arzneimittelabgabe auf eine andere Ebene hebt, ist die Verwendung einer „sequenzbasierten UND-Logik“ und nicht einer ODER-Logik, um die Arzneimittelfreisetzung auszulösen.
Ein Abgabesystem, das eine OR-Logik verwendet, setzt das Medikament frei, wenn es eine der Bedingungen erfüllt, auf die es programmiert ist.
Bei der sequenzbasierten UND-Logik setzt das System das Medikament hingegen nur frei, wenn beide Bedingungen in der richtigen Sequenz erfüllt sind.
Die Wissenschaftler schlagen vor, dass dieser Ansatz das Medikament besser vor „zerstörerischen Umgebungen und unerwünschten Wechselwirkungen“ schützt und eine genauere Auslösung der Freisetzung „bei Bedarf“ gewährleistet.
Wie es funktioniert
Obwohl es praktisch ist, das Arzneimittelabgabesystem als „Nanokapsel, die eine Arzneimittelbeladung einschließt“ zu beschreiben, funktioniert dies nicht genau so.
Das System besteht eigentlich aus langen Molekülen, die aus drei Teilen bestehen. Das erste gibt ein fluoreszierendes Signal ab, das zweite ist ein "Prodrug" und das dritte ist ein langer "Polymerschwanz". Das Prodrug wird bei seiner Freisetzung zum Krebsmedikament metabolisiert.
Es reagiert „ultraempfindlich“ auf Änderungen des pH-Werts oder des Säuregehalts. Und wenn es sich vom Blutkreislauf (wo der Säuregehalt niedriger ist) in die Tumorumgebung (wo der Säuregehalt höher ist) bewegt, spürt es den Abfall des pH-Werts.
Während der pH-Wert höher als der programmierte Schwellenwert ist, bilden die langen Moleküle eine Form, die als "Mizelle" bezeichnet wird. Dies ähnelt einer Kugel mit allen Polymerschwänzen außen und den fluoreszierenden Einheiten in der Mitte. Bei dieser Formation wird das Fluoreszenzsignal unterdrückt.
Wenn die Mizelle jedoch in eine Umgebung eintritt, in der der pH-Wert unter einen bestimmten Schwellenwert fällt, wird die Bildung aufgehoben und die langen Moleküle werden losgelassen.
Das erste, was passiert, ist, dass das Fluoreszenzsignal nicht mehr unterdrückt wird und erkannt werden kann. Es zeigt an, dass die erste Bedingung der UND-Logik (pH-Abfall) erfüllt ist.
Die Freisetzung der langen Moleküle ermöglicht es, dass die zweite Bedingung, wenn sie erfüllt ist, eine Wirkung hat. In diesem Fall trennt die Exposition gegenüber Glutathion die Verbindung zwischen dem langen Molekül und dem Prodrug. Nach dem Start kann das Prodrug frei in das aktive Krebsmedikament umgewandelt werden.
Zwei fluoreszierende Signale
Der Verlust des Prodrugs bedeutet, dass das lange Molekül kürzer wird und eine Verschiebung der „Farbe“ oder Wellenlänge des noch emittierten Fluoreszenzsignals „von grün nach purpurrot“ verursacht. Dies signalisiert, dass die zweite Bedingung der UND-Logik in der richtigen Reihenfolge erfüllt wurde.
Die Autoren stellen fest, dass diese Fluoreszenz mit zwei Wellenlängen das System „für die Durchführung dreidimensionaler Echtzeit-Bioimaging geeignet“ macht, was ein „leistungsstarkes Werkzeug für die genaue Diagnose von Krankheiten, insbesondere bei verdächtigen Läsionen“ sein kann.
Als das Team das System in Zellen und in lebenden Mäusen testete, stellte es fest, dass es „eine hervorragende Fähigkeit zur mehrstufigen Tumorausrichtung“ aufweist. Bei den Mäusen zeigte es auch "eine signifikante Steigerung der Antitumoraktivität […], die den Tumor nahezu ausrottet".
"Diese Nanosonde mit Sinn für Logik bietet einen Prototyp für die Entwicklung intelligenter In-vivo-Biosensorsonden für präzise programmierbare Arzneimittelabgabesysteme."
Prof. Wei-Hong Zhu
