Darmkrebs: Die Behandlung scheint für klinische Studien am Menschen vorgesehen zu sein
Ein Behandlungstyp, bei dem die eigenen Immunzellen des Patienten zur Bekämpfung von Krebs verwendet werden, kann in klinischen Studien am Menschen mit fortgeschrittenem Darmkrebs getestet werden.
In einer in der Zeitschrift veröffentlichten Studienarbeit Krebsimmunologische ForschungForscher der Thomas Jefferson University in Philadelphia, PA, berichten, wie sie die Behandlung, eine Art von Immuntherapie, die als T-Zelltherapie mit chimärem Antigenrezeptor (CAR) bekannt ist, bei Mäusen getestet haben, denen humane Darmkrebstumoren implantiert wurden.
Die Behandlung tötete Darmkrebstumoren und verhinderte deren Ausbreitung.
Der erfolgreiche Abschluss dieser letzten präklinischen Phase bedeutet, dass der nächste Schritt eine klinische Phase-I-Studie an menschlichen Patienten wäre.
Der Fortschritt ist signifikant, da es nur wenige Behandlungsmöglichkeiten für Darmkrebs gibt, sobald dieser fortgeschritten ist.
"Das Konzept, die [CAR T-Zell] -Therapie auf Darmkrebs umzustellen, ist ein großer Durchbruch", erklärt Dr. Karen Knudsen, Direktorin des Sidney Kimmel Cancer Center an der Thomas Jefferson University, "und könnte einen großen ungedeckten klinischen Bedarf decken." . ”
Fortgeschrittener Darmkrebs
Obwohl Darmkrebs in den USA der „dritthäufigste“ Krebs ist, von dem sowohl Männer als auch Frauen betroffen sind, ist er die zweithäufigste Todesursache bei Krebs.
Schätzungen zufolge gab es in den USA im Jahr 2014, dem letzten Jahr nach offiziellen Angaben, 139.992 neue Fälle von Darmkrebs und 51.651 Todesfälle.
Wie bei den meisten Krebsarten treten die meisten Todesfälle bei Darmkrebs bei Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung auf, die mit der Ausbreitung des Primärtumors beginnt.
Der Tumor kann sich entweder lokal in das benachbarte Gewebe oder durch Metastasierung ausbreiten. Dabei entweichen Zellen dem Primärtumor und wandern in andere Körperteile, wo sie neue Sekundärtumoren aufbauen können.
Nicht allen Krebszellen, die einem Primärtumor entkommen, gelingt es, Sekundärtumoren zu bilden. Der Prozess ist komplex und umfasst viele Schritte - vom Abbruch über die Migration, die Umgehung des Immunsystems bis hin zum Aufbau eines Lagers - und kann bei jedem Schritt fehlschlagen.
Die Zellen, die schließlich erfolgreich sind, ähneln möglicherweise nicht mehr den Zellen des Primärtumors. Dies ist einer der Gründe, warum metastasierender Krebs schwerer zu behandeln ist.
Die CAR-T-Zelltherapie „programmiert“ T-Zellen neu
Die CAR-T-Zelltherapie ist eine Art der Immuntherapie, bei der Kliniker Gene in „eigenen Immunzellen von Patienten neu programmieren, um Krebszellen anzugreifen“.
Zu diesem Zweck werden dem Patienten T-Zellen des Immunsystems entnommen, im Labor genetisch neu programmiert, multipliziert, um ihre Anzahl erheblich zu erhöhen, und dann wieder in den Patienten infundiert.
Die Neuprogrammierung von T-Zellen stellt ihre Fähigkeit wieder her, Krebszellen zu finden und anzugreifen, die zuvor die Angriffe sehr erfolgreich unterdrückt hatten.
Damit die T-Zellen jedoch nur die Zielkrebszellen finden und abtöten können, muss es eine Möglichkeit geben, sie für die T-Zellen eindeutig zu identifizieren. Hier kommt die genetische Reprogrammierung ins Spiel - die T-Zelle sucht auf den Zellen nach einem einzigartigen Marker, der als Tumorantigen bezeichnet wird.
Die Studie verwendete GUCY2C-Tumorantigen
Im Fall der neuen Studie wurde als Tumorantigen GUCY2C verwendet, dessen Potenzial zuvor von dem leitenden Autor Adam E. Snook identifiziert worden war, der Assistenzprofessor an der Abteilung für Pharmakologie und experimentelle Therapeutika der Thomas Jefferson University ist.
Zunächst testeten die Wissenschaftler die Therapie an im Labor kultivierten Krebszellen. Sie zeigten, dass es nur die Krebszellen anvisierte und abtötete, die den GUCY2C-Marker exprimierten; Krebszellen ohne GUCY2C wurden verschont.
Prof. Snook und Kollegen zeigten dann, dass die CAR-T-Zelltherapie unter Verwendung des GUCY2C-Tumorantigens erfolgreich Mäuse behandelte, denen humane Darmkrebstumoren implantiert waren.
Alle behandelten Mäuse überlebten die gesamte Beobachtungszeit der Studie, die 75 Tage betrug. Mit einer Kontrolltherapie behandelte Mäuse überlebten durchschnittlich 30 Tage.
In einer anderen Reihe von Experimenten verwendeten die Forscher Mäuse, die ihre eigenen "murinen" Darmkrebstumoren entwickelt hatten, aber genetisch verändert worden waren, um "menschliches GUCY2C zu exprimieren".
Als sie diese Mäuse mit T-Zellen behandelten, die darauf programmiert waren, GUCY2C-markierte Krebszellen zu finden, stellten die Forscher fest, dass sie „einen langfristigen Schutz gegen Lungenmetastasen bieten“.
Die Lunge ist eine häufige Stelle für sekundäre Tumoren bei Darmkrebs beim Menschen.
Die Mäuse, die eine CAR-T-Zelltherapie erhielten, lebten weitere 100 Tage ohne sekundäre Tumoren, während die Mäuse, die eine Kontrollbehandlung erhielten, nur durchschnittlich 20 Tage nach der Behandlung lebten.
Keine Nebenwirkungen außerhalb des Ziels
Obwohl in dieser Studie keine Nebenwirkungen getestet wurden, die möglicherweise dadurch entstanden sind, dass die manipulierten T-Zellen „außerhalb des Ziels“ lagen, hatten die Forscher zuvor unter Verwendung einer Mausversion der Therapie gezeigt, dass „keine Nebenwirkungen außerhalb des Ziels“ auftraten. ”
Prof. Snook erkennt das „Hauptanliegen“ hinsichtlich der Sicherheit bei der Verwendung der CAR-T-Zelltherapie an. "Bei anderen Krebsarten", bemerkt er, "hat das Feld tödliche Autoimmunreaktionen beobachtet."
Er sagt, dass derzeit Anstrengungen unternommen werden, um schnell wirkende Gegenmittel gegen diese Reaktionen außerhalb des Ziels zu entwickeln, aber er und seine Kollegen glauben, dass ihre Studie zeigt, dass die GUCY2C CAR T-Zelltherapie „bei Krebspatienten sehr effektiv und sicher sein kann“.
Sie sehen auch breitere Anwendungen der Therapie bei anderen schwer zu behandelnden Krebsarten, die ebenfalls das GUCY2C-Tumorantigen exprimieren.
"Das Antigen, auf das wir bei Darmkrebs abzielen", erklärt Prof. Snook, "wird von mehreren Krebsarten mit hoher Mortalität, einschließlich Speiseröhrenkrebs und Bauchspeicheldrüsenkrebs, gemeinsam genutzt."
"Insgesamt könnten 25 Prozent der Menschen, die an Krebs sterben, möglicherweise mit dieser Therapie behandelt werden."
Prof. Adam E. Snook
