ALS: Wie 'toxische' Proteine Neuronen schützen können
Die Forscher haben nun die Mechanismen eines Proteins namens SOD1 untersucht, von dem bekannt ist, dass es bei der Amyotrophen Lateralsklerose eine Rolle spielt, und einige überraschende Ergebnisse entdeckt.
Die Wissenschaftler fanden heraus, dass kleine Aggregate von SOD1 zwar die neurologische Erkrankung antreiben können, größere Aggregate jedoch möglicherweise tatsächlich zum Schutz von Neuronen beitragen.
Leitender Studienautor Cheng Zhu, Ph.D. - von der Universität von North Carolina in Chapel Hill (UNC-Chapel Hill) - und Kollegen berichteten kürzlich über ihre Ergebnisse in der Verfahren der Nationalen Akademie der Wissenschaften.
Amyotrophe Lateralsklerose (ALS), auch als Lou-Gehrig-Krankheit bekannt, ist eine neurodegenerative Erkrankung, von der in den USA schätzungsweise 14.000 bis 15.000 Menschen betroffen sind.
Bei ALS werden sich Motoneuronen - die Nervenzellen, die die freiwillige Muskelbewegung steuern - allmählich verschlechtern. Mit fortschreitender Krankheit verschlechtern sich die Symptome und Menschen mit dieser Krankheit verlieren schließlich ihre Fähigkeit zu gehen, zu sprechen und zu atmen.
Es gibt keine Heilung für ALS und die Mehrheit der Menschen mit dieser Krankheit stirbt infolge eines Atemversagens. Dies tritt am häufigsten innerhalb von 3 bis 5 Jahren nach Auftreten der Symptome auf.
Die genaue Ursache von ALS bleibt unklar, aber Forscher haben Mutationen im SOD1-Gen als möglichen Schuldigen identifiziert.
Studien haben gezeigt, dass diese Mutationen zur Produktion von toxischen SOD1-Proteinen führen und dass diese faserige Aggregate bilden, die Motoneuronen zerstören können.
Trimere, Fibrillen und Neuronen
Wie Zhu und Kollegen erklären, gibt es zwei Arten von faserigen Aggregaten, die von SOD1-Proteinen gebildet werden: kleine Aggregate, die nur aus wenigen SOD1-Proteinen bestehen; und größere Aggregate oder Fibrillen, die mehrere SOD1-Proteine umfassen.
In einer früheren Studie stellte das Team fest, dass faserige Aggregate aus nur drei SOD1-Proteinen - als „Trimere“ bezeichnet - Motoneuron-ähnliche Zellen zerstören können. Es gibt jedoch nur wenige Hinweise auf die Toxizität größerer Fibrillen, und viele Studien konnten nicht nachweisen, dass sie Neuronen schädigen.
Darüber hinaus stellt das Team fest, dass Medikamente, die entwickelt wurden, um größere faserige Aggregate aus Motoneuronen zu entfernen, in klinischen Studien keinen Erfolg gezeigt haben.
Dies wirft die Frage auf: Sind größere faserige Aggregate Ja wirklich eine Ursache für neuronalen Tod? Um dies herauszufinden, machten sich Zhu und Kollegen daran, die Auswirkungen von Trimeren und größeren Fibrillen auf Neuronen zu vergleichen - aber dies war nicht ohne Schwierigkeiten.
"Eine Herausforderung", bemerkt Zhu, "besteht darin, dass kleinere Strukturen wie Trimere auf dem Weg zur Bildung größerer Strukturen nur vorübergehend existieren."
"Aber wir konnten eine SOD1-Mutation finden", fügt er hinzu, "die die Trimer-Struktur stabilisiert, und eine weitere Mutation, die die Bildung größerer Fibrillen auf Kosten kleinerer Strukturen fördert."
"So konnten wir die Auswirkungen dieser beiden Arten des Proteins trennen."
Größere Fibrillen schützen, nicht zerstören
In ihrer Studie untersuchten die Forscher die Auswirkungen von mutierten SOD1-Proteinen auf Zellen, die die Motoneuronen nachahmen, die bei Menschen mit ALS zerstört werden.
Im Vergleich zu Motoneuron-ähnlichen Zellen, die normale SOD1-Proteine besaßen, stellten die Wissenschaftler fest, dass mutierte SOD1-Proteine, die hauptsächlich Trimere bildeten, Motoneuron-ähnliche Zellen abtöteten.
"Bei der Betrachtung verschiedener SOD1-Mutanten haben wir festgestellt, dass der Grad der Toxizität mit dem Ausmaß der Trimerbildung korreliert", sagt Zhu.
Sie entdeckten jedoch, dass, wenn mutiertes SOD1 Proteine produzierte, größere Fibrillen bildeten, die Trimere unterdrücken, die Funktion von Motoneuron-ähnlichen Zellen mit Zellen mit normalem SOD1 vergleichbar war. Dies legt nahe, dass größere Fibrillen Neuronen schützen, nicht zerstören.
Laut den Forschern deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass die Förderung der Fibrillenbildung im Gehirn eine potenzielle Behandlung für ALS sein könnte, die durch Mutationen im SOD1-Gen ausgelöst wird.
Und die möglichen Vorteile sind möglicherweise nicht auf ALS beschränkt. Eine Reihe von neurodegenerativen Erkrankungen - einschließlich Parkinson und Alzheimer - werden durch Aggregate vom Fibrillentyp ausgelöst.
"Obwohl SOD1-assoziiertes ALS einen kleinen Teil aller ALS-Fälle ausmacht, kann die Aufdeckung der Ursachen der Neurotoxizität bei der SOD1-Aggregation Aufschluss über die zugrunde liegenden Ursachen einer ganzen Klasse neurodegenerativer Erkrankungen geben."
Leitender Autor Nikolay Dokholyan, Ph.D., UNC-Chapel Hill
Die Forscher planen nun, mehr darüber herauszufinden, wie mutierte SOD1-Proteine Trimere produzieren, und Medikamente zu identifizieren, die ihre Bildung blockieren können.
