Könnte das Blockieren dieser Proteine Brustkrebs stoppen?
Wissenschaftler haben herausgefunden, dass das Blockieren bestimmter Proteine, die auf das Hormon Progesteron reagieren, Brustkrebs bei Personen mit Hochrisiko-Genen verhindern kann.
Die Proteine werden als epigenetische Proteine bezeichnet und bewirken, dass sich die Anzahl der Stammzellen der Brustdrüsen ausdehnt, wenn sie Progesteron ausgesetzt werden.
Die Forscher - vom Princess Margaret Cancer Center in Toronto, Kanada - beschreiben, wie sie dies in einem Artikel entdeckt haben, der im Internet veröffentlicht werden soll Journal of Cell Biology.
Ihre Ergebnisse sind ein Fortschritt in der Entwicklung der „Chemoprävention“ für Menschen mit hohem Brustkrebsrisiko.
"Derzeit", sagt die leitende Autorin der Studie, Rama Khokha, eine leitende Wissenschaftlerin am Princess Margaret Cancer Center und Professorin für Biophysik an der Universität von Toronto, "gibt es keinen Standard für vorbeugende Maßnahmen bei Frauen mit hohem Brustkrebsrisiko."
Brustkrebs und Stammzellen
Brustkrebs entsteht, wenn abnormale Zellen im Brustgewebe wachsen und sich ausbreiten. Obwohl die meisten Fälle bei Frauen auftreten, können Männer sie auch bekommen, weil auch sie Brustgewebe haben.
In den Vereinigten Staaten wird erwartet, dass es im Jahr 2018 insgesamt 330.080 neue Fälle von Brustkrebs bei Frauen und etwa 2.550 bei Männern geben wird.
Das Tragen bestimmter Genmutationen erhöht das Risiko, an Krebs zu erkranken. Spezifische Mutationen in den Tumorsuppressorgenen BRCA1 und BRCA2 erhöhen beispielsweise das Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, erheblich.
Brustdrüsenstammzellen sind spezialisierte Vorläuferzellen, die zu Lumen- und Basalzellen reifen. Dies sind die beiden Zelltypen, die die Brustdrüse bilden, das milchproduzierende Organ in der Brust.
Während der Menstruation und Schwangerschaft führt ein Anstieg des Progesteronspiegels zu einem Anstieg der basalen und luminalen Stammzellen, was zu einer Ausdehnung der Brustdrüsen führt.
Epigenetische Proteine sind die zugrunde liegenden Schalter, die die Stammzellproliferation als Reaktion auf Progesteron auslösen.
Die Expansion von Brustdrüsenstammzellen und die Exposition gegenüber Progesteron sind jedoch auch mit Brustkrebs verbunden. Frauen, die bestimmte Hochrisiko-Gene für Brustkrebs tragen, haben häufig eine höhere Anzahl von Brustdrüsenstammzellen.
Progesteron induziert Epigenomveränderungen
Für ihre Studie beobachteten Prof. Khokha und ihr Team, wie aus Mäusen isolierte Brustdrüsenzellen auf die Exposition gegenüber Progesteron reagierten. Sie achteten besonders auf Veränderungen in den Proteinen und Epigenomen der Zellen.
Das Epigenom ist eine Sammlung von Verbindungen, die Gene in der Zelle ein- und ausschalten. Im Wesentlichen steuert es, welche genetischen Anweisungen wann ausgeführt werden, indem chemische Markierungen an DNA angebracht werden.
Das Team entdeckte, dass die Exposition gegenüber Progesteron ein massives Einschalten von Genen in Brustdrüsenstammzellen auslöste - insbesondere in solchen, die Luminalzellen bilden.
Prof. Khokha behauptet, dies habe sie glauben gemacht, dass möglicherweise "Medikamente, die diese epigenetischen regulatorischen Proteine hemmen, die Proliferation von Stamm- und Vorläuferzellen als Reaktion auf Progesteron unterdrücken könnten".
„Chemopräventionspotential“
Die Wissenschaftler testeten anschließend mehrere „epigenetische Inhibitoren“, von denen viele bereits die behördliche Zulassung für den menschlichen Gebrauch erhalten haben.
Tests an Mäusen zeigten, dass eine Reihe von epigenetischen Inhibitoren in der Lage waren, die Expansion von Brustdrüsenstammzellen zu blockieren und ihre Anzahl zu verringern.
Insbesondere ein Medikament hielt die Tumorbildung bei Nagetieren zurück, die zur Entwicklung von Brustkrebs neigen. Dies war Decitabin, eine Verbindung, die verhindert, dass „Methyltransferaseenzyme“ Markierungen auf der DNA platzieren.
Das Medikament wurde bereits zur Behandlung einer Bluterkrankung namens myelodysplastisches Syndrom zugelassen.
Das Team ging von Mäusen aus und führte dann Tests an Brustdrüsenstammzellen durch, die Frauen mit einem hohen Brustkrebsrisiko entnommen wurden.
Sie fanden heraus, dass Decitabin und andere epigenetische Inhibitoren eine deutliche Wirkung auf Stammzellen von Personen hatten, die BRCA1-Mutationen mit hohem Risiko trugen.
Decitabin blockierte auch wirksam die Proliferation von Stammzellen von Patienten mit BRCA2-Mutationen mit hohem Risiko.
Prof. Khokha sagt, dass dies zeigt, dass die Wirkung bestimmter epigenetischer Moleküle auf Brustdrüsenstammzellen „zwischen Mäusen und Menschen erhalten bleibt“ und dass das Potenzial besteht, „epigenetische Therapien“ als Chemoprävention für menschlichen Brustkrebs zu entwickeln.
"Obwohl immer deutlicher wird, dass Stamm- und Vorläuferzellen der Krebsentstehung zugrunde liegen, fehlen uns Strategien, um diese Zellen für die Chemoprävention gezielt einzusetzen."
Prof. Rama Khokha
