Könnte die Bearbeitung von Epigenomen Entwicklungsstörungen verhindern?
Mithilfe eines neuen gentechnischen Werkzeugs namens Epigenom-Editing bei Mäusen haben Wissenschaftler Unregelmäßigkeiten im sich entwickelnden Gehirn wiederhergestellt, die sich aus einer Genmutation ergeben.
Die Epigenom-Bearbeitung ist eine Möglichkeit, die Expression oder das Lesen von Genen zu verändern, ohne den zugrunde liegenden DNA-Code zu verändern.
Ein Team der Johns Hopkins University in Baltimore, MD, leitete die Naturkommunikation Studie, die sich auf das Protein C11orf46 konzentriert.
Einer der entsprechenden Autoren der Studie ist Dr. Atsushi Kamiya, Associate Professor für Psychiatrie und Verhaltenswissenschaften an der Johns Hopkins University School of Medicine.
Beim Menschen Mutationen im DNA-Abschnitt, der die C11orf46 Das Gen kann zum WAGR-Syndrom führen, einer genetischen Erkrankung, die zu geistiger Behinderung führen und viele Körpersysteme beeinträchtigen kann.
Die Forscher fanden heraus, dass C11orf46 die Entwicklung des Corpus Callosum steuert, bei dem es sich um das komplexe Bündel von Nervenfasern handelt, das die rechte und die linke Seite des Gehirns verbindet.
Wenn sich der Corpus Callosum nicht richtig bildet, kann dies zu Störungen der Gehirnentwicklung wie Autismus und der Art der geistigen Behinderung führen, die beim WAGR-Syndrom auftreten kann.
Gen-Stummschaltung
Ein anderer Name für das WAGR-Syndrom ist das Chromosom 11p13-Deletionssyndrom, da die Mutationen, die es verursachen, Deletionen von DNA in einer bestimmten Region von Chromosom 11 umfassen C11orf46 Gen sitzt in dieser Region.
Um die Wirkung des fehlenden C11orf46-Proteins zu untersuchen, haben die Forscher sein kodierendes Gen in Mäusen zum Schweigen gebracht.
Anstatt das Gen direkt zu löschen, reduzierten sie jedoch seine Expression unter Verwendung eines Epigenom-Bearbeitungswerkzeugs.
Mit diesem Tool können Wissenschaftler die Chromatinverpackung von DNA anstelle des DNA-Codes selbst ändern.
Diese Änderung erschwert es den DNA-Lesern einer Zelle, den DNA-Code des Proteins zu lesen, so dass die Zelle weniger davon produziert.
Das Team stellte fest, dass Mäuse, die weniger C11orf46-Protein produzierten, den Corpus Callosum in ihrem Gehirn nicht richtig entwickelten. Die Beeinträchtigung des Gehirns ähnelt der beim WAGR-Syndrom auftretenden.
Durch die Epigenombearbeitung wurde die Axonbündelung wiederhergestellt
Bei näherer Betrachtung stellten die Forscher fest, dass Mäuse, die weniger C11orf46-Protein produzierten, eine höhere Expression in dem Gen aufwiesen, das ein anderes Protein namens Semaphorin 6A bildet.
Semaphorin 6A spielt eine Schlüsselrolle bei der Steuerung der Wachstumsrichtung neuronaler Axone im sich entwickelnden Gehirn.
Mit weiterer Epigenom-Bearbeitung, die die Expression des assoziierten Gens veränderte, SEMA6ADie Forscher waren in der Lage, Semaphorin 6A in den Mäusen zu reduzieren und die Bündelung von Neuronenaxonen wiederherzustellen, um der von normalen Mäusen zu ähneln.
„RNA-gesteuerte epigenetische Bearbeitung von Sema6a Genpromotoren über ein dCas9-SunTag-System mit C11orf46-Bindung normalisierten die SEMA6A-Expression und retteten die transkallosale Dyskonnektivität durch repressives Chromatin-Remodelling durch den SETDB1-Repressorkomplex “, schreiben die Autoren.
Die Forscher schließen daraus, dass die Studie zeigt, wie eine präzise epigenetische Bearbeitung von Chromatin die frühe Entwicklung der Verbindung zwischen der rechten und der linken Gehirnhälfte verändern kann.
"Obwohl diese Arbeit noch früh ist, deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass wir möglicherweise in der Lage sind, zukünftige Epigenom-Editing-Therapien zu entwickeln, die dazu beitragen könnten, die neuronalen Verbindungen im Gehirn neu zu formen und möglicherweise das Auftreten von Entwicklungsstörungen des Gehirns zu verhindern."
Dr. Atsushi Kamiya
