Experimentelles Medikament kann "nicht austauschbare" Krebsarten behandeln
Viele Krebsarten sind schwer zu behandeln, da sie einen fehlerhaften Signalweg für Zellen aufweisen, auf den nur sehr schwer abgezielt werden kann. Könnte ein neues experimentelles Medikament am Rande menschlicher Studien der dringend benötigte Durchbruch sein?
Der Zellsignalweg heißt RAS / MAPK und beeinflusst viele Zellfunktionen, einschließlich Wachstum, Teilung und Tod. Etwa die Hälfte aller Krebsfälle - in verschiedenen Geweben - weist Defekte auf diesem Weg auf.
Jetzt haben Forscher der University of California in San Francisco (UCSF) und von Revolution Medicines in Redwood City, Kalifornien, einen neuen Ansatz für das Targeting des RAS / MAPK-Pfades identifiziert, der auch als MAPK / ERK-Pfad bezeichnet wird.
In einer Studienarbeit, die jetzt in der Zeitschrift veröffentlicht wird NaturzellbiologieSie beschreiben, wie ein experimentelles Medikament den Weg von Wachstumssignalen, die in der Zelle ankommen, effektiv „entkoppelt“.
Die Verbindung, die sie RMC-4550 nennen, verlangsamt das Fortschreiten des Krebses in Laborzelllinien von Pankreas-, Lungen-, Haut- und Dickdarmkrebs sowie in menschlichen Lungentumoren, die in Mäusen gezüchtet wurden, signifikant.
"RAS / MAPK", sagt der leitende Studienautor Dr. Trever G. Bivona, ein klinischer Onkologe bei UCSF Health, "ist einer der wichtigsten Krebssignalwege, aber die meisten Versuche, zielgerichtete Medikamente gegen diesen Weg zu entwickeln, sind bisher zu Ende gegangen." Fehler."
Tatsächlich hat sich die Suche nach Medikamenten, die auf den Weg abzielen, als so herausfordernd erwiesen, dass einige Wissenschaftler sie mit der Suche nach dem „Heiligen Gral“ der Krebsbehandlung verglichen haben, stellt er fest.
Krebs- und Zellsignalisierung
Krebs entsteht, wenn Zellen abnormal wachsen und eine Masse bilden, die als Tumor bekannt ist. Der Tumor kann dort bleiben, wo er begonnen hat - das heißt, er bleibt „in situ“ - oder er kann invasiv werden und in benachbarte Organe und Gewebe hineinwachsen.
Zellen können sich auch vom Primärtumor lösen, durch Blut- und Lymphgefäße wandern und Sekundärtumoren in anderen Körperteilen etablieren. Dieser Vorgang wird als Metastasierung bezeichnet. Zellen metastatischer Tumoren tragen die Merkmale des Primärtumors.
Wenn die Tumoren wachsen, stören sie gesundes Gewebe und Organe und gefährden schließlich ihre Fähigkeit, das Leben zu erhalten.
Veränderungen in den Genen und die Faktoren, die ihr Verhalten beeinflussen, treiben den komplexen Prozess von Krebs an. Einige Änderungen sind auf Signalwege abgebildet, die das Wachstum, die Teilung, die Mobilität und das Schicksal von Zellen beeinflussen.
RAS / MAPK ist ein solcher Pfad und beginnt mit einem "Upstream" -Signal, das von außerhalb der Zelle ankommt. Wenn das zugehörige Zelloberflächenprotein oder der Rezeptor das Signal erkennt, löst es ein internes Zellprotein namens RAS aus.
RAS aktiviert dann eine Reihe molekularer Reaktionen, die andere Proteine auslösen, einschließlich RAF, MEK und MAPK.
Der Weg ist eine Kaskade molekularer Ereignisse, die mehrere „nachgeschaltete“ genetische Prozesse steuern, die das Wachstum fördern, indem sie Gene ein- und ausschalten.
Währenddessen hält eine andere Gruppe von Proteinen, die als Tumorsuppressoren bezeichnet werden, den Signalweg in Schach, damit das Wachstum nicht außer Kontrolle gerät. NF1 ist ein solches Protein.
Targeting des RAS / MAPK-Pfades
Krebserkrankungen, an denen der RAS / MAPK-Weg beteiligt ist, entstehen, wenn Varianten in einem oder mehreren der beteiligten Proteine die Kaskade molekularer Ereignisse destabilisieren und dazu führen, dass Zellen außer Kontrolle geraten.
Diese Varianten oder "onkogene Veränderungen", so die Autoren, "treiben das Wachstum eines breiten Spektrums von Krebserkrankungen voran".
Es gab keinen großen Erfolg bei der Entwicklung von Arzneimitteln, die entweder auf bestimmte Defekte im RAS / MAPK-Signalweg selbst oder auf die nachgeschalteten Ergebnisse abzielen.
Einige Gründe dafür sind die Tatsache, dass die Defekte mit Medikamenten schwer zu bekämpfen sind und dass Krebserkrankungen schnell resistent gegen die Medikamente werden, die wirken, und bald einen alternativen Weg durch den Weg finden.
Für einige Zeit wurde angenommen, dass krebsanfällige Defekte in RAS / MAPK eines oder mehrere der Proteine betreffen, die zu viel Wachstum fördern.
Dr. Bivona erklärt jedoch, dass Forscher in jüngerer Zeit entdeckt haben, dass die Ursache möglicherweise darin besteht, dass krebsanfällige Mutationen dazu führen, dass einige der Proteine in der Kaskade überempfindlich gegenüber Wachstumssignalen werden. Er vergleicht es damit, die Lautstärke auf dem gesamten Weg zu erhöhen.
Er und seine Kollegen fragten sich daher, ob die Blockierung des Signalwegs an seiner Quelle eine bessere Strategie sein könnte, um das Krebswachstum zu stoppen. Dies ist, was ihre Studie im Wesentlichen bewiesen hat.
Durch das Targeting von SHP2 wird der Pfad „entkoppelt“
In Zusammenarbeit mit Revolution Medicines, die die Studie mitfinanzierten und das experimentelle Medikament entwickelten, zeigte das UCSF-Team, dass sie das Wachstum mehrerer Krebsarten stoppen können, indem sie auf ein Enzym namens SHP2 abzielen.
SHP2 ist ein „Gerüstmolekül“, das zu Beginn des RAS / MAK-Pfades eine Schlüsselrolle spielt. Es ermöglicht dem Rezeptorprotein, RAS auszulösen.
Das Blockieren von SHP2 entkoppelt effektiv den Weg von externen Wachstumssignalen.
Die Forscher testeten die Wirkung von RMC-4550 auf Dutzende von Krebszelllinien mit verschiedenen mutierten Proteinen, von denen angenommen wird, dass sie gegenüber externen Wachstumssignalen empfindlich sind. Dazu gehören BRAF-Mutationen der Klasse 3, bestimmte KRAS-Mutationen und Mutationen, die den Tumorsuppressor NF1 erschöpfen.
Sie fanden heraus, dass Lungen-, Dickdarm-, Pankreas- und Melanom-Hautkrebszellen, die diese Mutationen tragen, auf die Verbindung reagierten. Es verlangsamte das Krebswachstum in diesen Zellen und tötete in einigen Fällen sogar die Zellen.
Das Medikament stoppte oder schrumpfte Tumore bei Mäusen
Schließlich testeten sie das experimentelle Medikament bei menschlichen Lungenkrebstumoren, die in Mäusen gezüchtet worden waren. Sie verwendeten fünf verschiedene Mausmodelle von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs.
Jeder der Lungenkrebsarten hatte eine der Mutationen, die das Team in den früheren Zelllinienexperimenten identifiziert hatte.
Die Ergebnisse zeigten, dass die Verbindung entweder das Tumorwachstum stoppte oder das Schrumpfen der Tumoren verursachte, wobei bei den Tieren „minimale Nebenwirkungen“ auftraten.
Es ist geplant, später in diesem Jahr Versuche am Menschen durchzuführen, um die Wirksamkeit und Sicherheit eines SHP2-Inhibitors namens RMC-4630 zu testen.
"Jetzt denken wir zum ersten Mal, dass wir eine allgemeine Strategie haben, die gegen eine Untergruppe von RAS / MAPK-bedingten Krebsarten wirken könnte."
Dr. Trever G. Bivona
