Das Ausschalten dieses Enzyms kehrte den Prädiabetes bei Mäusen um
Eine subtile Ausrichtung der Ceramidchemie des Körpers könnte zur Entwicklung sicherer neuer Therapien für Typ-2-Diabetes, Herzerkrankungen und andere Stoffwechselerkrankungen führen.
Dies war der Vorschlag, den Wissenschaftler machten, nachdem sie herausgefunden hatten, dass sie Prädiabetes bei Mäusen mit Adipositas umkehren können, indem sie ein Enzym zum Schweigen bringen, das für den letzten Schritt der Ceramidproduktion verantwortlich ist.
Durch die Deaktivierung des Enzyms Dihydroceramid-Desaturase 1 (DES1) wurden die Ceramidspiegel im Körper gesenkt Wissenschaft Papier über ihre Arbeit.
Das Ausschalten von DES1 verhinderte auch, dass Mäuse mit einer fettreichen Ernährung eine Fettleber- und Insulinresistenz entwickelten. Diese beiden Zustände sind Hauptrisikofaktoren für Herzkrankheiten und Diabetes.
DES1 steuert die Umwandlung von Dihydroceramid in Ceramid mit einer kleinen chemischen Verschiebung von zwei Wasserstoffatomen. Diese subtile Veränderung fügt effektiv eine „Doppelbindung in das Rückgrat“ des Lipidmoleküls ein.
Frühere Untersuchungen hatten bereits darauf hingewiesen, dass eine Verringerung des Ceramidspiegels möglicherweise Stoffwechselerkrankungen und Diabetes umkehren könnte. Die von ihnen verwendeten Methoden würden jedoch zu schwerwiegenden Nebenwirkungen führen.
"Ceramide als nächstes Cholesterin"
Die neue Studie führt die Forschung in eine vielversprechendere therapeutische Richtung. Dies deutet darauf hin, dass es möglich sein könnte, den Ceramidgehalt auf sichere Weise mit einer kleinen, zeitlich gut abgestimmten Anpassung des Ceramidproduktionsprozesses zu senken.
"Unsere Arbeit", sagt der Co-Senior-Studienautor Prof. Scott A. Summers, Lehrstuhl für Ernährung und Integrative Physiologie an der Universität von Utah in Salt Lake City, "zeigt, dass Ceramide eine einflussreiche Rolle für die metabolische Gesundheit spielen."
"Wir denken an Ceramide als das nächste Cholesterin", fügt er hinzu.
Wissenschaftler finden immer noch heraus, wie sich die Senkung der Ceramide auf den Körper auswirkt. Laut Prof. Summers gibt es jedoch Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen Ceramiden und Stoffwechselerkrankungen.
Er sagt, dass einige Ärzte bereits Tests des Ceramidspiegels durchführen, um das Risiko von Herzerkrankungen zu bewerten.
"Ceramide tragen zur Lipotoxizität bei, die Diabetes, Lebersteatose (Fettleber) und Herzerkrankungen zugrunde liegt", so die Autoren der neuen Studie.
Wenn Ceramide eine Krankheitsursache sein können, welchen Zweck erfüllen sie im Körper? Die Forscher untersuchten diese Frage, indem sie den Einfluss von Ceramid auf den Stoffwechsel untersuchten.
Vor- und Nachteile von Ceramid
In einer 2013 durchgeführten Studie zu DES1 und Ceramiden diskutierten Prof. Summers und seine Co-Autoren, wie Fettleibigkeit das Risiko für Stoffwechselerkrankungen erhöhen kann und wie Ceramide dazu beitragen.
Die Theorie besagt, dass bei Menschen mit Adipositas das Körpergewebe eine Fülle von Lipiden erhält, die sie nicht speichern können, und dies führt zu einer Ansammlung von „aus Fett gewonnenen Molekülen, die die Gewebefunktion beeinträchtigen“.
Prof. Summers und seine Kollegen entdeckten, dass Ceramide eine Reihe von Prozessen auslösen, die die Fettspeicherung in Zellen erhöhen. Darüber hinaus stören sie die Fähigkeit der Zellen, Energie aus Zucker oder Glukose zu gewinnen.
Die Lipide verlangsamen auch die Verarbeitung von Fettsäuren. Sie tun dies auf zwei Arten: indem sie die Leber dazu bringen, mehr Fettsäuren zu speichern, und indem sie die Fettverbrennung im Gewebe reduzieren.
Ceramide haben auch andere Funktionen. Eine davon ist die Stärkung der Zellwände.
Prof. Summers schlägt daher vor, dass Ceramide eine Rolle beim Schutz der Zellen vor dem Zerreißen in Zeiten des Überflusses spielen, in denen der Körper seine Fettreserven erhöht, da eine zunehmende Fettspeicherung den Ceramidspiegel erhöht.
Im Falle von Fettleibigkeit scheint Ceramid jedoch die Rolle eines toxischen Lipids zu übernehmen.
Übergewichtige Mäuse hatten die Stoffwechselgesundheit verbessert
In der kürzlich durchgeführten Studie senkten die Forscher die Ceramidspiegel in Mäusen, indem sie den letzten Schritt der Ceramidsynthese abstellten. Um dies zu erreichen, gentechnisch veränderte Mäuse, bei denen sie das DES1-Gen bei erwachsenen Tieren ausschalten konnten.
Sie entwickelten zwei Möglichkeiten, DES1 auszuschalten: global und selektiv. Beim globalen Ansatz haben sie DES1 im gesamten Körper zum Schweigen gebracht. Bei dem selektiven Ansatz schalteten sie das Enzym an selektiven Stellen aus, beispielsweise in der Leber oder in Fettzellen.
Als sie DES1 ausschalteten, um Ceramide bei extrem fettleibigen Mäusen mit Insulinresistenz und Fettleber zu senken, stellten sie fest, dass beide Ansätze funktionierten. Die Stoffwechselgesundheit der Tiere verbesserte sich, obwohl sie fettleibig blieben.
Ihre Lebern wurden fettfrei und ihre Insulin- und Glukosereaktionen waren so scharf wie die von gesunden, mageren Mäusen. Nach 2 Monaten Beobachtung blieben die Tiere bei guter Gesundheit.
Prof. Summers erklärt, dass die Mäuse zwar kein Gewicht verloren haben, ihr Körper jedoch die Art und Weise verändert hat, wie sie Nährstoffe verarbeitet haben.
In einer anderen Reihe von Experimenten stellte das Team fest, dass eine Verringerung des Ceramidspiegels vor der fettreichen Ernährung der Mäuse die Tiere daran hinderte, an Gewicht zuzunehmen und eine Insulinresistenz zu entwickeln.
"Wir haben eine potenzielle Therapiestrategie identifiziert, die bemerkenswert effektiv ist und unterstreicht, wie komplex biologische Systeme durch eine subtile Veränderung der Chemie beeinflusst werden können."
Prof. Scott A. Summers
