Was macht aggressiven Hirntumor "unsterblich"?
Eine neue Studie hat herausgefunden, was Glioblastomzellen so widerstandsfähig und schwer zu zerstören macht. Der Befund könnte in Zukunft zu effektiveren und gezielteren Behandlungen führen, argumentieren die Forscher.
Wissenschaftler der University of California in San Francisco haben kürzlich untersucht, warum eine sehr aggressive und oft behandlungsresistente Art von Hirntumor, das sogenannte Glioblastom, „unsterblich“ ist.
Sie erklären, dass alles mit einer Mutation in beginnt TERT Promotoren, die beeinflussen, wann die TERT Gen ist aktiviert.
TERT ist eines der Gene, die den Telomerasekomplex codieren.
Die Aktivität von Telomerase, einem spezialisierten Protein, ist wichtig, wenn es darum geht, die Länge von Telomeren zu regulieren. Dies sind Strukturen, die die Enden von Chromosomen oder Molekülen in den Kernen der meisten Zellen, die genetische Informationen tragen, „abdecken“.
Die Aufgabe von Telomeren besteht darin, zu verhindern, dass sich in den Chromosomen enthaltenes DNA-Material auflöst. Jedes Mal, wenn sich eine Zelle teilt, werden die Telomere immer kürzer, bis sie nicht mehr funktionsfähig sind. Dies bestimmt auch das Ende des Lebens einer Zelle.
Telomerase verlängert die Telomere und sichert so das weitere Leben einer Zelle. Normalerweise ist die Telomerase jedoch in sehr wenigen Zellen aktiv. normalerweise die Stammzellen menschlicher Embryonen, wodurch sie im Mutterleib weiter wachsen und sich entwickeln können.
Die Wissenschaftler erklären, dass die Zellen vieler Krebsarten dank Mutationen in der Zelle den Mechanismus der Stammzellen nachahmen können TERT Gen, das es ihnen ermöglicht, auf unbestimmte Zeit weiterzuleben.
Sie fügen jedoch auch hinzu, dass neuere Studien darauf hingewiesen haben, dass über 50 Krebsarten möglicherweise nicht durch Mutationen der „Unsterblichkeit“ Zugang haben TERT Gen, aber durch Mutationen von TERT Promotoren - und Glioblastom ist einer von ihnen.
Ein komplizierter Überlebensmechanismus
In ihrer neuen Studie - deren Ergebnisse jetzt in der Zeitschrift erscheinen Krebszelle - Die Forscher haben das beobachtet TERT Promotormutationen beim Glioblastom hängen von der Existenz einer spezifischen Komponente des GABP-Proteins ab, einer Art Protein, das eine Schlüsselrolle bei der Zellfunktion spielt.
Der leitende Studienautor Joseph Costello und sein Team identifizierten mit Zellen, die vom menschlichen Glioblastom stammen, eine Besonderheit: das GABP-Protein, das das mutierte aktiviert TERT Promotoren bei Hirntumor weisen eine Untereinheit namens GABP-ß1L auf.
Costello und Kollegen stellten fest, dass die Entfernung von GABP-ß1L aus Tumorzellen unter Verwendung fortschrittlicher Gen-Editing-Techniken und die Transplantation in Mäuse das Tumorwachstum signifikant verlangsamte. Zur gleichen Zeit, als GABP-ß1L bei Nagetieren aus gesunden Zellen entfernt wurde, schien dies ihre normale Funktion nicht zu beeinträchtigen.
"Diese Ergebnisse", erklärt Costello, "legen nahe, dass die ß1L-Untereinheit ein vielversprechendes neues Wirkstoffziel für aggressives Glioblastom und möglicherweise die vielen anderen Krebsarten mit ist." TERT Promotormutationen. "
Die Wissenschaftler stellten auch fest, dass die Mutationen in der TERT Promotor im Glioblastom ermöglicht es GABP, an den Promotor zu binden und ihn daher zu aktivieren. Sie fügen jedoch hinzu, dass so etwas in gesunden Zellen niemals passiert. "Das hat uns wirklich fasziniert", sagt Costello und fügt hinzu:
"Sie können kein Medikament erstellen, das auf einen Promotor selbst abzielt. Wenn wir jedoch feststellen könnten, wie GABP bei diesen Krebsarten an den mutierten Promotor bindet, haben wir möglicherweise ein bemerkenswert starkes neues Medikamentenziel."
In Zukunft möchte das Team eine Art von Medikament entwickeln, mit dem GABP-ß1L auf ähnliche Weise wie mit der Geneditierung entfernt werden kann, um das Fortschreiten normal aggressiver Tumoren zu verlangsamen.
„Theoretisch haben wir jetzt ein therapeutisches Ziel, das es nicht ist TERT selbst, aber ein Schlüssel zum TERT Schalter, der in normalen Zellen nicht unbedingt erforderlich ist. Jetzt müssen wir ein therapeutisches Molekül entwerfen, das dasselbe tut “, bemerkt Costello.
Derzeit forschen er und seine Kollegen in den Labors eines vom leitenden Wissenschaftler gegründeten Unternehmens, um dieses therapeutische Ziel zu verfolgen. Dafür haben sie sich mit GlaxoSmithKline, einem Pharmaunternehmen, zusammengetan.
