Wie wirken sich genetische Unterschiede auf das Risiko einer bipolaren Störung aus?
Neue Erkenntnisse aus einer kürzlich durchgeführten Studie zur Genetik und Biologie der bipolaren Störung könnten die Diagnose und Behandlung des schwächenden Zustands verbessern.
So folgerten die Wissenschaftler am Picower-Institut für Lernen und Gedächtnis am Massachusetts Institute of Technology (MIT) in Cambridge, die die neuartige Forschung durchführten.
In früheren Arbeiten hatten sie bereits gezeigt, dass ein Protein namens CPG2 (Candidate Plasticity Gen 2) dazu beiträgt, die Stärke von Synapsen in Gehirnkreisläufen zu regulieren. Synapsen sind die Konnektoren, über die Nervenzellen oder Neuronen chemische Signale aneinander weiterleiten.
In der neueren Forschung fanden die Forscher heraus, dass das Gehirn von Menschen mit bipolarer Störung ungewöhnlich niedrige CPG2-Spiegel enthielt.
Sie verknüpften auch spezifische Varianten im Gen für CPG2 mit Funktionsstörungen in Synapsen. Dieselben genetischen Unterschiede treten zufällig bei Menschen mit bipolarer Störung auf.
Das Team berichtet über die Ergebnisse in einem Artikel, der jetzt im Journal veröffentlicht wird Molekulare Psychiatrie.
"Es ist eine seltene Situation", sagt die leitende Studienautorin Elly Nedivi, Professorin in den Abteilungen Biologie und Gehirn- und Kognitionswissenschaften am MIT, "in der Menschen Mutationen genetisch mit einem erhöhten Risiko für eine psychische Störung in Verbindung bringen konnten." die zugrunde liegende zelluläre Dysfunktion. "
"Bei bipolaren Störungen könnte dies die einzige sein", fügt sie hinzu.
Sie und ihre Kollegen schlagen nicht vor, dass die von ihnen aufgedeckten Genvarianten tatsächlich eine bipolare Störung verursachen.
Was sie jedoch vorschlagen, ist, dass diese besonderen genetischen Unterschiede Menschen anfälliger für bipolare Störungen machen könnten.
In Labormodellen beobachteten sie beispielsweise manchmal eine Synapsenfunktionsstörung mit kombinierten statt mit einzelnen Varianten.
Bipolar und Rolle von CPG2 in Synapsen
Laut dem National Institute of Mental Health werden in den USA rund 4,4 Prozent der Erwachsenen irgendwann in ihrem Leben an einer bipolaren Störung leiden.
Menschen mit bipolarer Störung erleben Episoden von Manie und Depression, die zu extremen Veränderungen der Stimmung, des Aktivitätsniveaus und der Energie führen.
Die Episoden sind viel schwerwiegender als die „Höhen und Tiefen“, von denen die meisten Menschen betroffen sind. Sie können es sehr schwierig machen, tägliche Aufgaben zu erledigen, mit Menschen auszukommen, zu studieren und Karriere zu machen.
Bipolare Störung ist eine Hauptursache für Behinderung und hohe Selbstmordtodesraten. Medikamente wirken nicht immer und nicht jeder mit Bipolarität wird sich zwischen den Episoden vollständig erholen.
Prof. Nedivi und ihr Team studieren seit vielen Jahren Synapsen.
Sie entdeckten, dass CPG2 die synaptische Stärke beeinflusst, indem es dazu beiträgt, die Anzahl der Rezeptoren für die chemischen Signale zu regulieren, die zwischen Neuronen übertragen werden.
Niedriges CPG2 in Verbindung mit bipolarer Störung
Das Gen, das die Anweisungen zur Herstellung von CPG2 enthält, ist Spectrin Repeat Containing Nuclear Envelope Protein 1 (SYNE1).
Als ich erfuhr, dass Studien Varianten in verknüpft hatten SYNE1 Um das Risiko einer bipolaren Störung zu erhöhen, beschloss das Team, die zugrunde liegende Biologie im Lichte ihrer eigenen Erkenntnisse über CPG2 zu untersuchen.
Die Forscher untersuchten zunächst postmortales Hirngewebe aus verschiedenen Hirnbanken.
Die Proben stammten von Personen, bei denen eine bipolare Störung oder andere psychiatrische Erkrankungen diagnostiziert worden waren, die einige ihrer Symptome wie Schizophrenie oder schwere Depression gemeinsam hatten. Sie untersuchten auch Proben von Personen, die keine dieser Bedingungen hatten.
Die Untersuchungen ergaben, dass nur Hirngewebe von Menschen mit bipolarer Störung signifikant weniger CPG2 enthielt.
Die bipolaren Proben zeigten keine niedrigeren Spiegel anderer Proteine, von denen bekannt ist, dass sie eine Rolle bei den synaptischen Funktionen spielen: Nur CPG2 war niedriger.
"Unsere Ergebnisse", schreiben die Autoren, "zeigen eine spezifische Korrelation zwischen niedrigen CPG2-Spiegeln und der Inzidenz von [bipolaren Störungen], die nicht mit Schizophrenie- oder Major Depressionspatienten geteilt wird."
Suchen Sie nach Links zu SYNE1 Varianten
Die Forscher suchten dann mithilfe von Deep-Sequencing-Tools SYNE1 Varianten in den bipolaren Hirngewebeproben, die reduzierte CPG2-Spiegel gezeigt hatten.
Sie konzentrierten ihre Bemühungen auf die Regionen des Gens, die die CPG2-Expression steuern, und damit auf die Menge, die Zellen produzieren.
In einer separaten Übung durchsuchten sie auch Genomarchive, um Varianten in CPG2-kodierenden Regionen von zu identifizieren SYNE1. Unterschiede in dieser Kodierung können die Struktur und Funktion des Proteins beeinflussen.
In Experimenten mit kultivierten Neuronen untersuchte das Team dann die zellulären Wirkungen beider Arten von Varianten: jene in der CPG2-Expressionsveränderungsregion von SYNE1 und diejenigen in der codierenden Region für das Protein.
Effekte aus einzelnen und kombinierten Varianten
Die Ergebnisse zeigten, dass einige exprimierungsverändernde Genvarianten keinen Einfluss auf das CPG2-Niveau hatten, während andere es signifikant veränderten.
Das Team fand auch zwei Beispiele für gepaarte Varianten, die die CPG2-Expression reduzierten, aber als einzelne Varianten keine Wirkung hatten.
Es gab auch eine Reihe von Ergebnissen in den Experimenten mit Protein-kodierenden Varianten. Diese identifiziert SYNE1 Unterschiede, die die Struktur oder Funktion von CPG2 auf bestimmte Weise verändert haben.
Zum Beispiel eine SYNE1 Die Variante reduzierte die Fähigkeit von CPG2, sich an die „Stacheln“ zu binden, die exzitatorische Synapsen enthalten, während eine andere den Zyklus der Rezeptoren in den Synapsen beeinträchtigte.
Die Ergebnisse zeigen, wie spezifisch SYNE1 Unterschiede, die bei Menschen mit bipolarer Störung auftreten, können die Funktion eines Proteins stören, das eine Schlüsselrolle bei den Verbindungen in Gehirnkreisläufen spielt.
Weitere Forschungen sind erforderlich, um festzustellen, wie sich aus solchen Zellstörungen eine bipolare Störung entwickeln könnte.
Prof. Nedivi und ihr Team planen, die Auswirkungen einiger Varianten auf das Verhalten bei Tieren zu untersuchen. Sie möchten sich auch einige der gestörten Zellprozesse genauer ansehen und wie sie diese beheben können.
Neben diesen Studien werden sie weiterhin menschliche Proben untersuchen, um mehr über die spezifischen Genvarianten und ihre Zusammenhänge mit dem Risiko und der Entwicklung einer bipolaren Störung herauszufinden.
