Krebsmedikament ist in der Parkinson-Sicherheitsstudie vielversprechend
Nilotinib, ein Medikament, das von den Aufsichtsbehörden zur Behandlung von Leukämie zugelassen wurde, hat sich in einer kleinen klinischen Studie mit Parkinson-Patienten als vielversprechend erwiesen.
Der Hauptzweck der Studie war es, die Sicherheit und Verträglichkeit des wiederverwendeten Arzneimittels sowie dessen Verhalten im Körper bei Menschen mit mittelschwerer Parkinson-Krankheit zu bewerten.
Ein sekundäres Ziel war es, die Auswirkungen von Nilotinib auf bestimmte Substanzen zu untersuchen, von denen Wissenschaftler glauben, dass sie nützliche Biomarker für die Verfolgung des Krankheitsfortschritts und der Wirksamkeit von Therapien sein könnten.
Zu diesen Biomarkern gehören Produkte des Dopaminstoffwechsels sowie Spiegel von Alpha-Synuclein und Tau - zwei Proteinen, die sich bei der Parkinson-Krankheit im Gehirn ansammeln. Ärzte können die Biomarker messen, indem sie Liquor cerebrospinalis durch eine Lumbalpunktion entnehmen.
Die Untersucher des Georgetown University Medical Center (GUMC) in Washington, DC, verfolgten während der 15-monatigen Studie in verschiedenen Stadien auch Veränderungen der motorischen und nichtmotorischen Parkinson-Symptome.
Sie beschreiben die Methoden und Erkenntnisse in einem aktuellen JAMA Neurology Studienarbeit.
"Die Bestimmung der Sicherheit von Nilotinib bei Parkinson-Patienten war unser vorrangiges Ziel", sagt der leitende Studienautor Charbel Moussa, Associate Professor für Neurologie am GUMC und Direktor des Programms für translationale Neurotherapeutika.
Parkinson-Symptome und Kennzeichen
Die Parkinson-Krankheit entsteht, wenn Gehirnzellen, die Dopamin produzieren, einen chemischen Botenstoff, der hilft, die Bewegung zu kontrollieren, aufhören zu arbeiten und sterben.
Die Krankheit führt zu motorischen oder bewegungsbedingten Symptomen und nichtmotorischen Symptomen.
Motorische Symptome sind Zittern, Langsamkeit, Steifheit und Gleichgewichtsstörungen. Nichtmotorische Symptome der Parkinson-Krankheit sind Depressionen, Gedächtnisprobleme, emotionale Veränderungen und Verstopfung.
Da Parkinson eine lebenslange, unerbittliche, fortschreitende Krankheit ist, verschlechtern sich die Symptome mit der Zeit allmählich.
Keine zwei Parkinson-Patienten haben genau die gleichen Symptome, und es ist schwierig vorherzusagen, welche Symptome wann und wie schnell sie bei Einzelpersonen auftreten werden.
Laut der Parkinson-Stiftung erhalten in den USA, wo fast 1 Million Menschen mit der Krankheit leben, jährlich rund 60.000 Menschen eine Parkinson-Diagnose.
Parkinson betrifft normalerweise Menschen nach dem 60. Lebensjahr und ist bei Männern häufiger als bei Frauen. Wenn die Symptome fortschreiten, können sie das tägliche Leben und die Fähigkeit, ein unabhängiges Leben zu führen, beeinträchtigen.
Eines der biologischen Merkmale der Parkinson-Krankheit ist die Anreicherung von schlecht gefaltetem Alpha-Synuclein-Protein in den betroffenen Bereichen des Gehirns. Pathologen können diese Klumpen im postmortalen Gehirngewebe von Menschen mit Parkinson-Krankheit sehen.
Das Potenzial von Nilotinib
Die Food and Drug Administration (FDA) hat Nilotinib zur Behandlung einer bestimmten Art von myeloischer Leukämie bei Kindern zugelassen.
Moussa und Kollegen sind an der Möglichkeit interessiert, das Medikament für die Behandlung der Parkinson-Krankheit wiederzuverwenden.
In ihrer Studienarbeit zitieren sie Forschungsberichte darüber, wie niedrige Dosen von Nilotinib in das Gehirn gelangten und Alpha-Synuclein- und Tau-Proteine in Tiermodellen der Neurodegeneration reduzierten.
Darüber hinaus beziehen sie sich auf eine andere Studie, in der festgestellt wurde, dass "Nilotinib den Dopaminstoffwechsel erhöhen und möglicherweise motorische und nichtmotorische Symptome der Parkinson-Krankheit behandeln kann".
Für die neue Studie teilte das Team 75 Teilnehmer mit einem Durchschnittsalter von 68,4 Jahren mit mäßig fortgeschrittener Parkinson-Krankheit nach dem Zufallsprinzip drei Gruppen zu.
Eine Gruppe erhielt 150 Milligramm (mg) und eine andere 300 mg Nilotinib pro Tag. Die dritte Gruppe erhielt ein Placebo. Dies sind niedrigere Dosen als die zweimal tägliche 300-mg-Dosis, die Krebspatienten erhalten.
Die Teilnehmer nahmen 12 Monate lang die tägliche orale Dosis des Arzneimittels oder Placebos ein. Danach wurden sie 3 Monate lang ohne Nilotinib oder Placebo ausgewaschen.
Weder die Teilnehmer noch die Administratoren wussten bis zum Ende der Testphase jedes Teilnehmers, welche Personen das Placebo und welche das aktive Medikament erhielten. Der Zweck dieser Doppelblindheit besteht darin, Verzerrungen bei der Berichterstattung über die Ergebnisse zu vermeiden.
Nilotinib „ziemlich sicher“
Die Ergebnisse zeigten, dass Dosen von 150 mg und 300 mg Nilotinib „ziemlich sicher“ waren. Bei Personen in den beiden Nilotinib-Gruppen traten jedoch schwerwiegendere Nebenwirkungen auf als bei Personen in der Placebo-Gruppe.
Nilotinib blockiert die Abl-Tyrosinkinase, ein Protein, das für die Zellfunktion essentiell ist. Aus diesem Grund verlangt die FDA, dass Nilotinib eine Black-Box-Warnung vor dem Risiko eines plötzlichen Todes aufgrund dieses Effekts trägt. Diese Warnung bezieht sich jedoch auf die höheren Dosen bei der Leukämiebehandlung und nicht auf die niedrigeren Dosen, die die Forscher in der Parkinson-Studie verwendet haben.
"Unsere Studie zeigt, dass Nilotinib bei diesen niedrigeren Dosen keine Abl-Hemmung verursacht", stellt Moussa fest, was darauf hindeutet, dass es nicht dieselben Sicherheitsbedenken haben sollte, die möglicherweise mit einer Abl-Hemmung verbunden sind, wie dies bei höheren Dosen der Fall sein könnte. ”
Bei der Untersuchung der potenziellen Biomarker stellte das Team fest, dass Teilnehmer, die Nilotinib einnahmen, niedrigere Werte für Alpha-Synuclein und Tau aufwiesen.
"Individuell sind dies sehr wichtige Ergebnisse, aber zusammengenommen bedeutet dies, dass die Clearance dieser neurotoxischen Proteine möglicherweise nicht nur von der Abl-Hemmung abhängt - andere Tyrosinkinasen oder alternative Mechanismen können beteiligt sein", erklärt Moussa.
Er und seine Kollegen fanden auch höhere Dopamin-Metaboliten-Spiegel - typischerweise mehr als 50% - bei Teilnehmern, die Nilotinib einnahmen. Dies würde darauf hinweisen, dass ihr Gehirn ihr eigenes Dopamin besser nutzen konnte, weil das Medikament die toxischen Proteine beseitigte.
Auswirkungen auf motorische, nichtmotorische Symptome
Andere Ergebnisse legen nahe, dass Nilotinib das Fortschreiten nichtmotorischer Symptome im Vergleich zum Placebo verlangsamen konnte. Die Symptome verschlechterten sich im Untersuchungszeitraum in der Placebogruppe zunehmend.
Bei der Untersuchung der Auswirkungen auf die motorischen Symptome stellten die Forscher fest, dass sich alle Gruppen nach 6 Monaten Einnahme ihrer Dosen besserten. Bei der 12- und 15-monatigen Untersuchung schienen jedoch diejenigen, die die 300-mg-Dosis und das Placebo einnahmen, stabil zu bleiben, während sich diejenigen, die die 150-mg-Nilotinib-Dosis einnahmen, über die 15 Monate verbesserten.
Dr. Fernando L. Pagan war der Hauptforscher und Erstautor der Studie. Er ist außerdem Professor für Neurologie am GUMC und medizinischer Direktor des Programms für translationale Neurotherapeutika.
Er sagt, dass sie bei den Teilnehmern, die Nilotinib einnahmen, im Vergleich zur Placebogruppe insgesamt Verbesserungen der motorischen Symptome sahen. Die Nilotinib-Gruppen erzielten während der Studie auch höhere Ergebnisse bei der Messung der Lebensqualität.
Er fügt hinzu, dass Forscher umfangreichere Studien in verschiedenen Populationen durchführen müssen, um diese Ergebnisse zu bestätigen.
"Dies sind wichtige Beobachtungen, die darauf hindeuten, dass Nilotinib die Krankheit stabilisiert hat - ein potenzieller krankheitsmodifizierender Effekt, den wir bei keinem anderen Wirkstoff beobachtet haben."
Prof. Fernando L. Pagan
