Autismus: Krebsmedikamente können das Sozialverhalten verbessern
Neue Forschungsergebnisse der State University of New York in Buffalo legen nahe, dass ein Krebsmedikament möglicherweise soziale Beeinträchtigungen im Zusammenhang mit Autismus rückgängig machen kann.
In einem jetzt in der Zeitschrift veröffentlichten Artikel NaturneurowissenschaftenDie Forscher berichten, wie niedrige Dosen von Romidepsin - einem in den USA zur Behandlung von Lymphomen zugelassenen Medikament - in einem Mausmodell für Autismus die Genexpression wiederherstellten und soziale Defizite umkehrten.
Die Autismus-Spektrum-Störung (ASD), eine Entwicklungsbedingung, beeinflusst das Verhalten, die soziale Interaktion und die Kommunikation.
Statistiken, die in den USA erstellt wurden, deuten darauf hin, dass 1 von 68 Kindern an ASD leidet und dass diese bei Jungen etwa vier- bis fünfmal häufiger auftritt als bei Mädchen.
Obwohl es möglich ist, die Störung im Alter von 2 Jahren zu diagnostizieren, werden die meisten ASD-Diagnosen nicht vor dem 4. Lebensjahr bestätigt.
Die wirtschaftlichen Kosten in den USA für Kinder mit ASD werden auf 11,5 bis 60,9 Milliarden US-Dollar geschätzt.
Niedrige Dosen „umgekehrte soziale Defizite“
Von all den herausfordernden und verheerenden Symptomen, die mit ASD einhergehen, sind Schwierigkeiten bei der Interaktion mit anderen und beim Aufbau von Beziehungen besonders ärgerlich, und es gibt derzeit keine wirksame Behandlung.
Es wird angenommen, dass die neue Studie die erste ist, die zeigt, dass es möglich sein könnte, dieses primäre Symptom der ASD zu lindern, indem auf eine große Anzahl von Genen abgezielt wird, die mit der Störung assoziiert sind.
"Wir haben entdeckt", sagt der leitende Studienautor Zhen Yan, Professor an der Abteilung für Physiologie und Biophysik, "eine niedermolekulare Verbindung, die eine tiefgreifende und anhaltende Wirkung auf autismusähnliche soziale Defizite ohne offensichtliche Nebenwirkungen zeigt […] . ”
Dies ist ihrer Ansicht nach besonders wichtig, da „viele derzeit verwendete Verbindungen zur Behandlung einer Vielzahl von psychiatrischen Erkrankungen nicht die therapeutische Wirksamkeit für dieses Kernsymptom von Autismus gezeigt haben“.
In ihrer Studie stellten Prof. Yan und ihr Team fest, dass eine 3-tägige Behandlung mit niedrigen Romidepsin-Dosen bei Mäusen mit einem defizienten SHANK3-Gen, einem bekannten Risikofaktor für ASD, „soziale Defizite umkehrte“.
Die Umkehrung der sozialen Defizite dauerte 3 Wochen, von der Jugend bis zur späten Adoleszenz - eine kritische Phase bei Mäusen für die Entwicklung von Kommunikations- und Sozialkompetenzen, die mehreren menschlichen Jahren entspricht.
Dies deutet darauf hin, dass eine ähnliche Behandlung beim Menschen von langer Dauer sein könnte, schlagen die Forscher vor.
Epigenetischer Mechanismus
Diese neue Studie baut auf früheren Arbeiten von Prof. Yan und seinem Team mit Mäusen auf, die zeigten, wie der Verlust von SHANK3 den n-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor stört, der zur Regulierung von Emotionen und Kognition beiträgt. Die Störung verursachte Kommunikationsprobleme zwischen Gehirnzellen und führte zu ASD-bedingten sozialen Defiziten.
Um soziale Defizite bei Mäusen zu messen, platzierten die Wissenschaftler sie in kontrollierten Umgebungen, in denen sie ihre Präferenz für soziale Reize (wie die Interaktion mit einer anderen Maus) gegenüber der Präferenz für nicht soziale Reize (wie die Erforschung eines leblosen Objekts) beurteilen konnten.
Die Forscher zeigten, wie Romidepsin die sozialen Defizite umkehren konnte, indem es die Funktion von Genen durch einen epigenetischen Mechanismus wiederherstellte.
Epigenetische Mechanismen sind genetische Prozesse, die Gene ein- und ausschalten und ihre Expression verändern können, ohne ihren zugrunde liegenden DNA-Code zu verändern.
Prof. Yan sagt, dass frühere Studien darauf hingewiesen haben, dass epigenetische Veränderungen einen großen Einfluss auf ASD haben können.
Das Chromatin-Remodelling eröffnete ASD-Gene
Es gibt verschiedene Möglichkeiten, wie epigenetische Mechanismen die Genexpression verändern können, ohne ihre DNA zu verändern. Zum Beispiel können sie Gene zum Schweigen bringen, indem sie chemische Tags an ihre DNA anbringen.
Prof. Yan sagt jedoch, dass der wichtigste epigenetische Mechanismus bei ASD darin besteht, die Struktur des Chromatins umzugestalten, bei dem es sich um den Komplex aus DNA und den Verpackungsproteinen handelt, die dazu beitragen, es in den Zellkern zu komprimieren.
"Die weitreichende Überschneidung", stellt Prof. Yan fest, "bei Risikogenen für Autismus und Krebs, von denen viele Chromatin-Remodelling-Faktoren sind, unterstützt die Idee, epigenetische Medikamente, die in der Krebsbehandlung eingesetzt werden, als gezielte Behandlung für Autismus zu verwenden."
Eines der wichtigen Ergebnisse der neuen Studie ist, dass sie zeigt, dass es möglich sein könnte, eine große Anzahl von ASD-verwandten Genen mit nur einem Medikament zu erreichen.
Romidepsin ist ein Histonmodifikator, eine Art Verbindung, die die Proteine oder Histone verändert, die helfen, die DNA im Kern zu organisieren.
Das Medikament „lockert das dicht gepackte Chromatin auf“, erklärt Prof. Yan. Das Ergebnis ist die Wiederherstellung der Genexpression, indem die Gene den Molekülen zugänglicher gemacht werden, die ihre Anweisungen übersetzen.
Mithilfe eines genomweiten Screenings stellten die Forscher fest, dass Romidepsin die Genexpression in der Mehrzahl der über 200 Gene wiederherstellte, die in dem in der Studie verwendeten Autismus-Mausmodell zum Schweigen gebracht wurden.
"Der Vorteil, eine Reihe von Genen anpassen zu können, die als wichtige Risikofaktoren für Autismus identifiziert wurden, könnte die starke und lang anhaltende Wirksamkeit dieses Therapeutikums gegen Autismus erklären."
Prof. Zhen Yan
